综述：线粒体相关内质网膜（MAMs）在糖尿病微血管并发症中的作用

《Cell Death & Disease》：The role of mitochondrial-associated endoplasmic reticulum membranes (MAMs) in diabetic microvascular complications: a review

本综述系统阐述了线粒体-内质网结构偶联区MAMs在糖尿病微血管并发症（DMC）中的核心作用。作者聚焦MAMs通过调控Ca2+稳态、脂质代谢、线粒体动力学、内质网应激（ERS）等关键生物学过程，驱动糖尿病肾病（DKD）、糖尿病心肌病（DCM）和糖尿病视网膜病变（DR）的病理进展。文章强调靶向MAMs相关蛋白（如IP3R、MFN2、FUNDC1等）是极具潜力的治疗新策略，但同时也面临挑战。

　　

线粒体相关内质网膜（MAMs）的结构与分子基础

线粒体相关内质网膜（MAMs）是内质网（ER）与线粒体之间存在的特化膜接触区域，是细胞器间通讯的关键枢纽。这一结构最早由William Bernhard通过电子显微镜发现，随后Vance通过亚细胞分级技术从大鼠肝脏中分离出该结构并正式命名。MAMs并非固定不变，而是动态的结构，其间距通常在10-30纳米之间，可根据细胞状态调整以适应不同的微环境需求，例如，10-25纳米的距离有利于Ca²⁺交换，而小于10纳米的紧密接触则便于脂质转移。

MAMs的稳定性与功能由其丰富的蛋白质复合物维持。目前已鉴定出超过1000种与MAMs相关的蛋白质。其中，IP3R-GRP75-VDAC1复合物是介导Ca²⁺从内质网流向线粒体的核心通道。内质网上的肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3R）通过分子伴侣葡萄糖调节蛋白75（GRP75）与线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）连接，从而在线粒体周围形成高钙微区，促进Ca²⁺通过线粒体钙单向转运体（MCU）进入线粒体基质。此外，线粒体融合蛋白2（MFN2）、VAPB-PTPIP51、FUN14结构域包含蛋白1（FUNDC1）等也是MAMs上的关键锚定蛋白，它们共同构成了细胞器间信号传导和物质交换的物理基础。

MAMs的核心生物学功能

MAMs的功能多样，几乎参与了细胞代谢的核心调控。

在钙离子（Ca²⁺）稳态维持中，MAMs提供了高效的Ca²⁺传输通道。适当的Ca²⁺信号是线粒体能量合成的关键触发因素，但Ca²⁺过载则会引发细胞凋亡。IP3R-GRP75-VDAC1复合物是这一过程的“守门人”。

在脂质合成与转运方面，MAMs是磷脂双向非囊泡运输的重要平台。内质网合成的磷脂酰丝氨酸（PS）通过MAMs上的转运蛋白（如ORP5/8）被运送到线粒体，并脱羧生成磷脂酰乙醇胺（PE），一部分PE再返回内质网甲基化为磷脂酰胆碱（PC）。MAMs还富含胆固醇代谢相关酶类，如乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT1），参与维持胆固醇稳态。

线粒体动力学，包括线粒体的分裂与融合，也与MAMs密切相关。动力相关蛋白1（DRP1）是线粒体分裂的执行者，其招募至线粒体依赖于MAMs上的适配蛋白如FIS1、MFF等。而MFN2则既参与线粒体融合，也作为内质网-线粒体的栓系蛋白影响两者接触。

内质网应激（ERS） 是糖尿病微血管并发症的重要病理环节。MAMs上存在未折叠蛋白反应（UPR）的关键传感器，如蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）和需肌醇酶1α（IRE1α）。MFN2可作为PERK的上游抑制因子，防止其过度活化导致的活性氧（ROS）产生和线粒体功能紊乱。

此外，MAMs还深度参与葡萄糖稳态（通过招募Akt、mTORC2等胰岛素信号通路蛋白）、自噬（作为自噬体形成的重要位点）、细胞凋亡（通过BAP31-Bcl-2等通路）和炎症（是NLRP3炎症小体激活的平台）等过程。

MAMs与糖尿病肾病（DKD）

糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一。MAMs功能紊乱通过多种机制参与DKD的进展。脂代谢紊乱是DKD的标志性特征，MAMs相关蛋白如PACS2和DsbA-L的表达下调与肾脏脂质沉积程度呈负相关。钙稳态失衡也至关重要，高糖环境下，IP3R-GRP75-VDAC1轴介导的过量Ca²⁺流入线粒体，会导致足细胞损伤。研究表明，膳食辣椒素可通过激活瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道，减少MAMs介导的Ca²⁺转运，从而减轻糖尿病小鼠的肾损伤。在线粒体动力学方面，高糖可促使DRP1磷酸化并易位至线粒体，导致线粒体过度分裂，参与足细胞损伤。同时，DKD中的内质网应激和炎症反应（如NLRP3炎症小体的激活）也与MAMs的功能失调密切相关。

MAMs与糖尿病心肌病（DCM）

糖尿病心肌病是独立于冠心病和高血压的心肌病变，MAMs的破坏是其进展的关键因素。在DCM中，Ca²⁺信号干扰尤为突出。心肌细胞中SERCA2a蛋白表达下调会改变Ca²⁺处理能力和心脏收缩力。沉默GRP75或MFN2可减轻线粒体Ca²⁺超载和氧化应激，对心肌细胞产生保护作用。线粒体功能异常是DCM的核心，研究发现B型利钠肽（BNP）可通过激活PKG-STAT3通路，促进OPA1介导的线粒体融合，延缓DCM进展。此外，自噬水平失衡、炎症（cGAS-STING通路激活）和内质网应激也通过MAMs介导，共同促进了DCM的心肌损伤。

MAMs与糖尿病视网膜病变（DR）

在糖尿病视网膜病变中，视网膜微血管内皮细胞（RMECs）和Müller细胞是主要的靶细胞。MAMs通过调控Ca²⁺稳态直接参与细胞凋亡。高糖激活IP3R1-GRP75-VDAC1轴，促进Ca²⁺从内质网向线粒体流动，导致线粒体ROS积累和RMEC凋亡。在增殖性DR中，MAMs蛋白FUNDC1的缺失会降低胞质Ca²⁺，抑制血清反应因子（SRF）磷酸化，进而削弱血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的表达，影响病理性血管生成。慢性炎症也是DR的早期事件，Müller细胞中MAMs介导的mtDNA泄漏可激活cGAS-STING通路，引发神经炎症反应。胆汁酸受体TGR5被证实可通过抑制GRP75来减弱这种ER-线粒体偶联，从而发挥保护作用。

靶向MAMs的治疗前景

综上所述，MAMs作为糖尿病微血管并发症中的核心调控节点，已成为一个有前景的治疗靶点。目前，一些策略已显示出潜力，例如膳食辣椒素通过TRPV1依赖的方式减轻肾损伤，线粒体靶向肽SS-31通过调节Mfn1和Drp1表达改善DKD中的线粒体结构，艾塞那肽-4通过增强SERCA2a活性减轻糖尿病心脏的ERS。然而，由于MAMs的高度异质性和功能的双刃剑效应，如何精确调控其结构和功能以达到治疗目的仍面临巨大挑战。未来需要借助SPLICS等新兴实时监测技术，更深入地解析MAMs在疾病中的核心作用通路，为实现精准治疗提供新思路。