正常范围内低水平游离甲状腺素与甲状腺功能正常2型糖尿病患者下肢动脉病变风险升高相关

《Scientific Reports》：Low-normal free thyroxine is associated with a higher prevalence of lower extremity arterial disease in euthyroid type 2 diabetes mellitus

本研究针对甲状腺功能正常的2型糖尿病（T2DM）患者下肢动脉病变（LEAD）的防治难题，探讨了甲状腺激素水平与LEAD患病率的关联。研究发现，即使在正常范围内，较低的游离甲状腺素（FT4）水平仍是LEAD的独立危险因素，为通过监测和干预甲状腺激素水平以降低糖尿病血管并发症风险提供了新的循证依据。

　　

在全球范围内，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）的患病率持续攀升，已成为一个严峻的公共卫生挑战。更令人担忧的是，约半数糖尿病患者并未意识到自己的病情。T2DM常常伴随着一系列严重的并发症，其中下肢动脉病变（Lower Extremity Arterial Disease, LEAD）尤为突出。LEAD是糖尿病足的关键预后因素，也是导致截肢的主要风险因素之一，其发生发展与高血糖、血脂异常等传统血管风险因素密切相关。

甲状腺激素是人体内至关重要的代谢调节者，几乎参与所有与能量分布相关的核心生化过程，包括葡萄糖处理、糖异生、脂肪生成、脂解作用以及胰岛素分泌。对于代谢本就异常的T2DM患者而言，正常的甲状腺功能可能与更好的代谢调控相关，从而可能有助于减少糖尿病并发症的发生。近年来的研究提示，即使在临床定义的正常参考范围内，甲状腺激素水平的细微波动也可能具有重要的病理生理学意义。例如，在甲状腺功能正常的1型糖尿病患者中，较高水平的游离三碘甲状腺原氨酸（Free Triiodothyronine, FT3）与较低的微血管并发症发生率和更好的代谢控制相关。那么，在更为常见的T2DM患者中，甲状腺激素水平，特别是处于正常范围但相对偏低的水平，是否也与LEAD这一大血管并发症存在关联呢？这个问题尚未有明确答案。

为了解答这一科学问题，来自西安交通大学第一附属医院的研究团队开展了一项研究，旨在探讨甲状腺功能正常的T2DM患者中甲状腺激素与LEAD患病率之间的关联。该研究结果发表在《Scientific Reports》期刊上。

研究人员主要采用了横断面研究设计，并运用了多种临床检测和统计学方法。研究队列来源于2014年1月至2020年5月期间在西安交通大学第一附属医院初诊的T2DM患者。所有参与者均接受了详细的临床资料收集和空腹静脉血检测，共计44项生化指标。甲状腺功能指标，包括游离甲状腺素（Free Thyroxine, FT4）、甲状腺素（Thyroxine, T4）、FT3、三碘甲状腺原氨酸（Triiodothyronine, T3）、促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）和甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid Peroxidase Antibody, TPOAb），均采用放射免疫分析法测定。其他生化指标则使用全自动生化分析系统进行检测。在统计学分析方面，研究使用了SPSS软件，采用了Mann-Whitney U检验、卡方检验、Spearman相关分析以及逻辑回归分析等多种方法，以比较组间差异并评估甲状腺激素与LEAD的独立关联。

临床 characteristics of the participants in this study

本研究共纳入1052名甲状腺功能正常的T2DM患者，其中704名合并LEAD的患者作为观察组，348名未合并LEAD的T2DM患者作为对照组。对比分析显示，两组患者在年龄和性别分布上无显著差异。在甲状腺激素指标中，观察组患者的FT4水平中位数为16.1 pmol/L，显著低于对照组的16.5 pmol/L，具有统计学意义。然而，两组的FT3、T3、T4和TSH水平则未见显著差异。此外，观察组在总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、超氧化物歧化酶（SOD）、阴离子间隙（AG）、钙（Ca）、钾（K）、磷（P）、镁（Mg）、视黄醇结合蛋白（RBP）和载脂蛋白E（Apo E）等多个生化指标上也显著低于对照组。这些结果初步提示，较低的FT4水平以及某些营养和代谢标志物的水平可能与T2DM患者发生LEAD存在关联。

Relationship of FT4 and clinical characteristics in LEAD group

为了更深入地理解FT4在LEAD患者中的作用，研究人员对观察组（即T2DM合并LEAD的患者）进行了FT4水平与各项临床指标的Spearman相关分析。分析结果显示，FT4水平与总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、间接胆红素（I-BIL）、总胆红素（TBIL）、α-HBDH、SOD、高密度脂蛋白（HDL）、AG、Ca、RBP和载脂蛋白A（Apo A）呈显著正相关。这意味着FT4水平较高的患者，这些反映营养状况、肝功能、抗氧化能力及有利脂质谱的指标也倾向于更高。相反，FT4水平与年龄、总胆汁酸（TBA）、碱性磷酸酶（ALP）、二氧化碳结合力（CO2CP）和糖化白蛋白（GA）呈显著负相关。这些关联性分析揭示了FT4与机体多种代谢途径之间的内在联系，提示低FT4水平可能通过影响蛋白质合成、脂质代谢和糖代谢等多个环节，参与LEAD的病理过程。

The prevalence of LEAD among FT4, T4, FT3, T3, and TSH groups

接下来，研究将甲状腺激素按四分位数分组（TSH按2.5 μIU/mL为界分为两组），比较了不同水平组间LEAD的患病率。结果发现，FT4水平与LEAD患病率呈现明显的梯度关系：随着FT4四分位数的降低（即FT4水平越低），LEAD的患病率逐渐升高。具体而言，FT4最低四分位数组（<14.1 pmol/L）的LEAD患病率为70.88%，而最高四分位数组（≥18.3 pmol/L）的患病率为59.09%。统计检验表明，当FT4水平低于18.3 pmol/L时，LEAD的患病风险显著增加。与此形成对比的是，T4、FT3、T3和TSH在不同水平分组间，LEAD的患病率均未观察到显著差异。这一发现进一步将关注点聚焦于FT4，表明在正常范围内，FT4水平是比其它甲状腺激素指标更敏感的与LEAD风险相关的标志物。

Association between thyroid hormone levels and the prevalence of LEAD

为了确认FT4与LEAD的独立关联，并排除其他混杂因素的影响，研究进行了多因素逻辑回归分析。在未调整其他因素的粗模型（Model 1）中，以FT4最高四分位数组（Q4）为参照，较低的三组（Q1, Q2, Q3）发生LEAD的风险均显著升高，其比值比（Odds Ratio, OR）分别为1.685、1.516和1.548。在调整了年龄、性别以及之前发现与两组有差异的多个生化指标（包括TP, ALB, ALT, AST, LDH, CK-MB, α-HBDH, SOD, AG, Ca, K, P, Mg, RBP, Apo E）后的模型（Model 2）中，FT4 Q3组（16.2-18.3 pmol/L）与LEAD的关联仍然显著（OR=1.569）。虽然Q1和Q2组的OR值略有下降且P值略高于0.05，但仍显示出较高的风险趋势。逻辑回归分析再次证实，较低的FT4水平是T2DM患者发生LEAD的独立危险因素。分析结果同时显示，TSH、FT3、T4和T3与LEAD患病率无显著独立关联。

在讨论部分，作者深入阐述了本研究发现的潜在机制和临床意义。甲状腺激素作为能量平衡和脂质代谢的关键调节因子，其异常会扰乱能量消耗、胆固醇稳态、脂质分解代谢和糖异生。本研究证实，即使在甲状腺功能正常的情况下，低水平的FT4仍然是T2DM患者发生LEAD的重要风险因素。

其作用机制可能涉及多个方面。首先，甲状腺激素受体存在于心肌和血管组织中，甲状腺激素浓度的细微变化即可影响心血管生理。低FT4水平可能通过损害血管内皮功能直接促进动脉粥样硬化的发生。其次，甲状腺激素在维持全身生理功能和调节脂质代谢中扮演着重要角色。甲状腺激素缺乏会降低脂蛋白脂酶、固醇调节元件结合蛋白-2和载脂蛋白A1（Apo A1）的活性，并与致动脉粥样硬化脂蛋白水平升高相关。本研究也发现FT4与HDL和Apo A呈正相关，支持了低FT4可能通过导致脂代谢异常，进而引发外周血管损伤的假说。此外，T2DM本身被认为是一种慢性低度炎症状态，而甲状腺功能减退症也与C反应蛋白（CRP）等炎症标志物升高有关。因此，炎症可能是连接T2DM、甲状腺激素异常和LEAD的共同通路。

基于上述发现，作者提出，监测T2DM患者的甲状腺激素水平，对于FT4处于正常范围低值的患者，必要时给予小剂量甲状腺素补充，以维持FT4在正常范围内较高水平，可能有助于减少LEAD的发生和发展。已有研究表明，左甲状腺素治疗可以改善亚临床甲状腺功能减退症患者的动脉粥样硬化和内皮功能障碍。

当然，本研究也存在一些局限性，例如观察组与对照组样本量存在差异、横断面研究设计无法推断因果关系、缺乏全面的自身免疫标志物等。但无论如何，这项研究提供了有力的证据，表明在甲状腺功能正常的T2DM人群中，较低水平的FT4与更高的LEAD患病风险独立相关。

综上所述，这项发表在《Scientific Reports》上的研究揭示，在甲状腺功能正常的2型糖尿病患者中，正常范围内较低的游离甲状腺素（FT4）水平与下肢动脉病变（LEAD）的较高患病风险显著相关。这一发现强调了在T2DM管理中，即使甲状腺功能化验单显示“正常”，关注FT4的具体数值也可能具有重要的临床价值。它为进一步探索通过精细调控甲状腺激素水平以预防糖尿病血管并发症提供了新的思路和靶点，对改善T2DM患者的长期预后具有重要意义。