烟酰胺核苷通过调控AMPK/SIRT-1/HIF-1α轴改善硫代乙酰胺诱导的肝纤维化：基于细胞能量稳态的新机制

《Scientific Reports》：Nicorandil attenuates thioacetamide induced liver fibrosis via AMPK, SIRT1 and HIF1α mediated cellular energy homeostasis

本研究针对肝纤维化治疗手段有限的临床难题，探讨了烟酰胺核苷(NIC)对硫代乙酰胺(TAA)诱导的大鼠肝纤维化的改善作用及机制。结果表明，NIC可通过激活AMPK/SIRT-1信号通路、抑制HIF-1α表达，有效减轻氧化应激、炎症反应和胶原沉积，显著改善肝功能。该研究为肝纤维化的药物治疗提供了新的靶点和候选药物。

　　

肝脏作为人体最大的代谢器官，其健康状态直接影响全身生理功能。当肝脏长期遭受病毒、酒精或毒素等损伤因素刺激时，会引发细胞外基质过度沉积的病理改变，即肝纤维化。若不加干预，这一过程将逐渐发展为肝硬化甚至肝癌，目前全球约有数亿患者受其困扰。然而，临床治疗手段仍主要针对病因控制，缺乏直接靶向纤维化进程的特效药物，这成为肝病治疗领域的重大挑战。

在这一背景下，埃及研究团队将目光投向了烟酰胺核苷(Nicorandil, NIC)——一种原本用于心血管疾病的钾通道开放剂兼一氧化氮供体。既往研究发现NIC具有细胞保护作用，但其在肝纤维化中的具体机制尚不明确。研究人员推测，NIC可能通过调控细胞能量代谢关键通路AMPK/SIRT-1/HIF-1α轴，改善肝纤维化进程。为验证这一假说，他们在《Scientific Reports》发表了最新研究成果。

研究采用硫代乙酰胺(Thioacetamide, TAA)诱导的大鼠肝纤维化模型，将24只雄性大鼠分为对照组、TAA模型组、TAA+NIC 7.5 mg/kg组和TAA+NIC 15 mg/kg组，进行为期6周的干预。通过血清生化、组织病理、分子生物学等技术系统评估了NIC的疗效及机制。

关键技术方法

研究采用TAA腹腔注射建立大鼠肝纤维化模型，通过血清ALT/AST检测肝功能，利用ELISA和Western blot分析氧化应激指标(MDA、GSH、SOD)和信号通路蛋白(AMPK、SIRT-1、HIF-1α等)，采用Masson染色和免疫组化观察纤维化程度，运用qRT-PCR检测基因表达变化。

研究结果

1. 烟酰胺核苷改善肝纤维化大鼠的肝功能

模型组血清ALT和AST水平较正常组显著升高4.3倍和3.4倍，而NIC治疗组呈现剂量依赖性下降，高剂量组(15 mg/kg)ALT和AST分别降低51%和48%，表明NIC能有效减轻肝细胞损伤。

2. 烟酰胺核苷缓解氧化应激

TAA模型组肝脏GSH和SOD水平下降超80%，MDA和NOx分别升高6.8倍和3.8倍。NIC治疗显著逆转这一趋势，高剂量组GSH和SOD恢复至正常水平的69%和77%，MDA和NOx降低71%和64%，证明NIC具有强大抗氧化能力。

3. 烟酰胺核苷抑制纤维化标志物表达

Western blot和qPCR结果显示，NIC剂量依赖性下调TGF-β1、羟脯氨酸(HYP)和COL1α1等纤维化指标，高剂量组分别降低70.45%、67.04%和50.03%。Masson染色显示胶原沉积减少65.71%，证实NIC能有效抑制细胞外基质过度生成。

4. 烟酰胺核苷调控AMPK/SIRT-1/HIF-1α信号轴

蛋白印迹分析显示，NIC显著上调AMPK、SIRT-1、PGC-1α、PPARγ和STAT3表达，同时抑制HIF-1α过度激活。高剂量组使HIF-1α水平下降57.89%，表明NIC可通过能量代谢通路重构细胞稳态。

5. 烟酰胺核苷平衡炎症因子网络

ELISA检测发现NIC剂量依赖性降低IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子，同时提升抗炎因子IL-10水平(最高增加227.27%)。免疫组化显示COX-2表达下降79.02%，证实NIC具有多靶点抗炎作用。

6. 组织病理学验证治疗效果

H&E染色显示模型组出现肝索紊乱、窦扩张和灶性坏死等典型病变，而NIC治疗组肝脏结构明显改善，高剂量组基本恢复正常组织形态，证实其具有确切的器官保护作用。