HLA I类等位基因与结核病易感性的关联：一项系统性回顾与荟萃分析

《Scientific Reports》：Association of HLA class I allele and tuberculosis susceptibility: a systematic review and meta-analysis

本研究针对HLA I类等位基因与结核病易感性关联性研究结果不一致的问题，通过系统性回顾与荟萃分析，首次全面评估了HLA-A、-B、-C等位基因的关联强度。结果显示HLA-A32和B58为风险等位基因，HLA-A1具有保护作用，且存在显著地域差异。该研究为结核病的精准预防和个体化治疗提供了重要的遗传学依据。

　　

结核病（Tuberculosis, TB）至今仍是全球最严峻的公共卫生挑战之一，尤其在发展中国家造成沉重的疾病负担。尽管全球已采取多种防控措施，但结核病的发病率和死亡率依然居高不下。一个令人困惑的现象是，当人群暴露于结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）后，仅有5-10%的个体会发展为活动性结核病，而高达90-95%的感染者仅表现为潜伏性感染。这种个体差异强烈提示宿主遗传因素在结核病的发生发展中扮演着关键角色。

在宿主遗传因素中，人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）系统，即人类的主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC），因其在适应性免疫应答中的核心作用而备受关注。HLA I类分子（主要包括HLA-A、HLA-B和HLA-C）表达于绝大多数有核细胞表面，负责将细胞内产生的抗原肽（如病毒或胞内细菌感染的抗原）呈递给CD8⁺细胞毒性T细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs），从而启动细胞免疫应答，清除被感染的细胞。在结核感染中，CD8⁺T细胞对于控制Mtb至关重要。然而，HLA基因具有高度的多态性，不同个体所携带的HLA等位基因差异巨大，这直接影响了其抗原呈递的效率和特异性，进而可能导致对结核病易感性或抵抗性的个体差异。

尽管已有不少研究探讨了特定HLA I类等位基因与结核病易感性的关联，但这些研究的结果常常相互矛盾，且受限于样本量、人群种族和地理分布等因素，难以得出明确结论。此外，尚无研究对全球范围内的证据进行系统性整合与量化评估。为了解决这一知识空白，并更清晰地揭示HLA I类等位基因在结核病易感性中的整体作用模式及可能的地域特异性，研究人员开展了此项系统性回顾与荟萃分析，旨在为结核病的免疫遗传学研究、风险人群识别乃至未来疫苗设计提供坚实的数据支持。该研究成果已发表于《Scientific Reports》期刊。

为开展此项研究，研究人员采用了系统性的方法。他们遵循PRISMA指南，在多个学术数据库（PubMed、ScienceDirect等）中系统检索了截至2025年5月23日的相关文献。研究纳入标准明确，主要针对报告HLA I类等位基因频率的病例对照研究，其中病例为HIV阴性的活动性肺结核患者，对照组为健康的无关个体。最终，共有13项符合条件的研究被纳入最终的荟萃分析，合计包含1951名结核病患者和2109名健康对照。研究人员从这些研究中提取了详细的等位基因频率数据。统计分析方面，他们计算了每个HLA等位基因与结核病易感性关联的合并优势比（Odds Ratio, OR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI），并利用I2统计量评估研究间的异质性，据此选择固定效应模型或随机效应模型进行数据合并。此外，还进行了亚组分析（按地理区域和样本量）、敏感性分析（采用留一法）以及发表偏倚评估（Egger's和Begg's检验），以确保结果的稳健性。

研究结果

已发表研究的特征

最终纳入的13项研究涵盖了来自亚洲、非洲、欧洲、北美洲和南美洲的不同人群，体现了全球多样性。所有研究均经过纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）质量评估，结果显示95%的研究质量在良好及以上，保证了荟萃分析结果的可靠性。系统性分析共识别出40个HLA I类等位基因（12个HLA-A，22个HLA-B，6个HLA-C）用于后续分析。

异质性检验

对HLA等位基因的异质性检验显示，大部分HLA-A等位基因（如A1, A2, A3等）研究间异质性较低（I2 < 50%），因此采用固定效应模型。而A26和A33等位基因则表现出高度异质性（I2 > 50%），故采用随机效应模型进行分析。HLA-B和HLA-C等位基因中也存在不同程度的异质性。

HLA-A等位基因与TB的关联

荟萃分析结果显示，HLA-A1等位基因与结核病风险降低显著相关，其合并OR值为0.70（95% CI: 0.57-0.85; p = 0.0007），表明其具有保护作用。敏感性分析证实了这一结果的稳定性。亚组分析提示，在亚洲人群中这种保护趋势更为明显。相反，HLA-A32等位基因与结核病风险增加显著相关，合并OR值为1.67（95% CI: 1.09-2.56; p = 0.0191），尤其在亚洲人群和样本量较大的研究中关联性更强。其他HLA-A等位基因，如A2在不同地域人群中显示出不同的趋势（在非洲呈保护趋势，在亚洲呈风险趋势），但总体关联不显著。A26和A33等位基因因研究间异质性过高，结果不确定。

HLA-B等位基因与TB的关联

在分析的22个HLA-B等位基因中，HLA-B58显示与结核病风险增加显著相关，合并OR值为1.45（95% CI: 1.02-2.07; p = 0.0404）。亚组分析表明，这种风险关联在非洲人群中和样本量大于100的研究中尤为显著。其他一些等位基因，如HLA-B15和HLA-B35，在区域亚组分析中显示出显著的差异。例如，HLA-B15在北美洲人群中是风险因素，而在非洲和欧洲人群中结论不明确；HLA-B35在欧洲人群中显示出保护作用，而在北美洲却显示为风险因素。HLA-B7等位基因虽然总体关联不显著，但区域间存在显著差异。样本量亚组分析还发现，HLA-B15和B17在样本量较小的研究中显示为风险因素，但这种关联在样本量较大的研究中发生变化，提示需要谨慎解读小样本研究的结果。

HLA-C等位基因与TB的关联

在所分析的6个HLA-C等位基因中，没有一个显示出与结核病有统计学意义的显著关联。多数等位基因（如Cw1, Cw5, Cw6, Cw7）存在高度异质性。值得注意的是，HLA-Cw5在亚洲人群的亚组分析中显示出易感趋势，但因其总体异质性高且研究数量有限，结论尚不明确。

敏感性分析

采用留一法进行的敏感性分析显示，对于绝大多数等位基因，剔除任何单项研究都不会显著改变合并OR值或异质性，表明整体结果较为稳健。唯一的例外是HLA-B17等位基因，在剔除某项研究后，其关联方向从易感转变为保护，提示该等位基因的结果可能受特定研究影响较大，需要谨慎看待。

选择性偏倚

Egger's和Begg's检验结果表明，除针对HLA-B17等位基因的研究可能存在发表偏倚外，其他纳入的研究未发现明显的发表偏倚。漏斗图也基本对称，进一步支持了这一结论。

研究结论与讨论

本研究是首个全面量化评估HLA I类等位基因与全球人群结核病易感性关联的荟萃分析。研究结果表明，HLA I类等位基因确实在结核病的遗传易感性中发挥着重要作用，但这种作用具有等位基因特异性和人群特异性。

核心发现确定了HLA-A1是一个保护性等位基因，而HLA-A32和HLA-B58是风险等位基因。从生物学机制上推测，保护性等位基因（如HLA-A1）可能更有效地呈递Mtb的特异性抗原肽，从而激活更强的CD8⁺T细胞免疫应答，促进病原体清除。而风险等位基因（如HLA-A32和B58）其抗原结合槽可能限制了其对关键Mtb抗原肽的呈递能力，导致免疫应答减弱，从而增加了发病风险。

研究揭示的显著地域差异是另一个重要发现。例如，HLA-B58的风险作用在非洲人群中尤为突出，而HLA-A32则在亚洲人群中是明确的风险因素。HLA-B15和B35等位基因在不同大陆人群中甚至表现出相反的作用趋势。这种差异可能源于几方面因素：不同地域流行着不同的Mtb菌株，其抗原谱可能存在差异；不同人群拥有独特的遗传背景和HLA单倍型结构；环境因素也可能与遗传因素产生交互作用。这反映了病原体与宿主免疫系统在共进化过程中的“红皇后”假说现象，即Mtb通过不断进化以逃逸宿主HLA分子介导的免疫压力，而宿主则通过维持HLA多态性来应对这种逃逸。

本研究与近期一项大规模多祖先全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS）的发现形成了有趣的对比。该GWAS研究在HLA II类区域发现了显著信号，但未能重复大多数先前基于候选基因（包括HLA I类基因）的发现。这种差异可能源于研究方法学的不同：GWAS基于单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）进行基因型推算，可能难以精准捕捉HLA区域高度复杂的多态性，特别是低频等位基因和人群特异的单倍型；而本荟萃分析直接基于等位基因频率，更能揭示等位基因特异性和人群特异性的效应。此外，HLA I类和II类分子在抗原加工呈递途径和免疫应答激活中的作用本就不同，两者的研究发现具有互补性。

本研究也存在一些局限性。包括不同地理区域的研究数量不均，可能导致某些区域的结果代表性不足；纳入研究的样本量对于某些等位基因而言仍然偏小，统计效力有限；早期研究多采用血清学分型或低分辨率基因分型技术，无法区分具有不同疾病关联性的高频等位基因亚型（如HLA-B5801和B5802）；未能对所有研究中的混杂因素（如年龄、性别、共病等）进行统一调整。

尽管存在这些局限，本研究的意义重大。它首次为HLA I类等位基因与结核病易感性的关联提供了全球性的、量化的证据，强调了等位基因和人群特异性的重要性。未来研究方向应包括开展大规模、多中心、采用高分辨率基因分型技术的前瞻性队列研究，并结合Mtb菌株分型信息，以更精确地界定关联性。研究成果提示，在结核病高负担地区，针对特定人群进行HLA基因分型或许有助于识别高危个体，从而实现早期干预和精准预防。此外，对HLA分子呈递Mtb抗原机制的深入理解，将为指导基于表位的疫苗设计提供关键信息，以期开发出能覆盖更广泛人群的有效结核病疫苗。