降尿酸治疗对慢性肾脏病伴高尿酸血症患者肾脏结局的影响：一项大规模真实世界研究

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Urate-lowering therapy and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and hyperuricemia

本研究针对慢性肾脏病（CKD）伴高尿酸血症患者是否应接受降尿酸治疗（ULT）这一临床争议问题，通过模拟靶向试验框架对26.9万余人次数据进行分析。结果显示ULT组3年复合肾脏结局风险显著降低3.53%（eGFR下降>40%或终末期肾病），全因死亡风险降低2.25%。该研究为CKD患者高尿酸血症管理提供了重要真实世界证据。

　　

在全球范围内，慢性肾脏病（CKD）正成为日益严重的公共卫生挑战，影响约8-14%的成年人口，每年导致260万人死亡。随着肾功能下降，患者面临终末期肾病（ESKD）和心血管事件的双重威胁。高尿酸血症作为CKD患者常见的合并症，其患病率随肾功能恶化显著上升，从肾功能正常人群的11%骤增至CKD4期患者的80%。但一个关键争议始终悬而未决：尿酸究竟是肾功能恶行的“无辜标志物”，还是推动疾病进展的“罪魁祸首”？

近年来的随机对照试验（RCT）得出了矛盾结论。PERL和CKD-FIX等研究显示降尿酸治疗（ULT）对延缓CKD进展无显著益处，而早期观察性研究则提示潜在获益。这种分歧使得临床指南对无症状高尿酸血症的CKD患者是否应常规接受ULT持谨慎态度。正是为了破解这一临床困境，南方医科大学侯凡凡院士和徐欣教授团队开展了这项大规模真实世界研究。

研究人员创新性地采用序列靶向试验模拟框架，从中国肾脏病数据系统（CRDS）中纳入2012-2022年间269,831人次试验（涉及56,936名独特患者）。所有参与者均为CKD3期及以上伴高尿酸血症（男性血尿酸>7mg/dL，女性>6mg/dL），其中12,357人次被分至ULT组，257,474人次为对照组。

研究团队主要运用了三种关键技术方法：一是序列靶向试验模拟设计，通过每月滚动入组的方式构建132个连续试验，有效规避 immortal-time bias（ immortal时间偏倚）；二是边际结构模型结合逆概率加权，控制基线及时间依赖性混杂因素；三是采用复合肾脏硬终点（eGFR下降>40%或ESKD），而非eGFR斜率等替代指标。数据来源于覆盖全国28家三甲医院的CRDS数据库，死亡数据通过与疾控中心死因登记系统链接获取。

研究人群和基线特征

纳入患者平均年龄71岁，男性占52.6%，基线血尿酸中位数8.1mg/dL，eGFR中位数46mL/min/1.73m²。ULT组男性比例更高（62.7% vs 52.1%），基线血尿酸水平更高（9.4 vs 8.0mg/dL），eGFR更低（43 vs 46mL/min/1.73m²），痛风患病率也更高（19.9% vs 8.9%）。

主要结局

中位随访3年期间，ULT组和对照组分别发生927和4456例复合肾脏事件。意向治疗分析显示，ULT组3年累积发生率为19.69%，显著低于对照组的23.22%（风险差-3.53%，95%CI -5.25%至-1.94%）。

按方案分析显示风险差进一步扩大至-6.22%。

亚组分析

在所有预设亚组中均观察到一致的ULT获益趋势。值得注意的是，尿白蛋白肌酐比（UACR）≥300mg/g的重度蛋白尿亚组，其绝对风险降低幅度更大（-6.57%），提示高风险患者可能从ULT中获益更多。年龄、性别、基线肾功能等亚组均未发现显著异质性。

终末期肾病、死亡率和安全性结局

ULT组ESKD风险显著降低1.88%（10.96% vs 12.84%）。更令人鼓舞的是，全因死亡率降低2.25%（16.38% vs 18.63%），心血管死亡率降低0.69%。安全性分析显示ULT组与对照组在皮肤反应、过敏反应和肝毒性等不良事件方面无显著差异。

敏感性分析

通过阴性对照结局（胃炎和十二指肠炎）分析排除潜在偏倚后，结果保持稳健。分别评估别嘌呤醇、非布司他和苯溴马隆三种药物，发现别嘌呤醇和苯溴马隆均有显著肾脏保护作用，非布司他也呈现类似趋势但未达统计学显著性。排除痛风患者、考虑竞争风险等敏感性分析均证实主要结果的可靠性。

这项研究通过严谨的方法学设计，为ULT在CKD伴高尿酸血症患者中的保护作用提供了迄今最有力的真实世界证据。与既往阴性RCT相比，本研究优势在于专注高危人群（CKD3期以上）、采用临床硬终点、且样本量远超既往研究总和。特别是ULT展现出对全因死亡和心血管死亡的保护效应，进一步强化了其临床价值。

研究同时指出，不同ULT药物可能存在效应差异。苯溴马隆除降尿酸作用外，还可能通过清除自由基、减轻氧化应激等途径发挥肾脏保护作用，这为未来机制研究指明了方向。尽管存在无法完全排除残留混杂、缺乏用药依从性详细数据等局限，但通过多种敏感性分析和阴性对照设计，极大增强了结果的可信度。

该研究成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，不仅为临床医生管理CKD患者高尿酸血症提供了重要决策依据，更推动我们重新审视尿酸在CKD进展中的作用机制。未来需要更精设计的大型随机对照试验，特别是不同ULT药物头对头比较研究，以进一步明确最佳治疗策略，为全球数亿CKD患者带来福音。