肿瘤坏死因子通路在帕金森病中遗传作用的否定证据：一项综合性遗传学研究

《npj Parkinson's Disease》：No evidence for genetic role of the tumor necrosis factor pathway in Parkinson’s disease

本研究针对肿瘤坏死因子(TNF)抑制疗法在帕金森病(PD)治疗中的理论基础不足问题，通过整合多组学数据系统评估了TNF信号通路与PD风险的遗传关联。研究采用基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)、罕见/常见变异分析和通路多基因风险评分(PRS)等方法，对TNF通路中10个关键基因进行了全面分析。结果表明，TNF通路基因表达与PD风险、进展及快速眼动睡眠行为障碍(RBD)风险均无显著因果关联，提示该通路可能不是PD的遗传验证治疗靶点。这一发现为当前针对TNF通路的临床试验提供了重要的遗传学参考依据。

　　

在帕金森病研究领域，神经炎症一直被认作是推动疾病进展的关键因素。其中，肿瘤坏死因子(TNF)作为重要的促炎细胞因子，在动物模型中显示出对多巴胺能神经元死亡的促进作用。这一发现激发了科研界对TNF通路作为潜在治疗靶点的浓厚兴趣，目前已有针对该通路的临床试验正在开展。然而，令人困惑的是，遗传学研究却始终未能提供支持TNF通路与帕金森病风险相关的确凿证据。这种基础研究与临床转化之间的脱节，促使研究人员开展更为系统的遗传学验证。

为了解决这一科学争议，由McGill大学Morvarid Ghamgosar Shahkhali领衔的研究团队在《npj Parkinson's Disease》上发表了最新研究成果。研究团队设计了一套综合性的遗传分析方案，旨在从多个角度探究TNF信号通路与帕金森病及其前驱标志——快速眼动睡眠行为障碍(RBD)之间的潜在关联。

研究采用了三种互补的技术方法：基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)用于评估基因表达与疾病的因果关系；罕见变异分析(使用SKAT-O方法)检测低频变异的影响；通路特异性多基因风险评分(PRS)评估TNF通路基因的累积效应。分析数据来源于多个大型队列，包括AMP-PD、UK Biobank等，涵盖了15,663例帕金森病患者和76,551例对照的遗传信息。

TNF通路基因表达与疾病无因果关联

通过整合来自脑皮质、尾状核、黑质和全血的表达数量性状位点(eQTL)数据，研究发现TRAF5和CASP8基因虽然显示出名义上的关联，但经过错误发现率(FDR)校正后，所有TNF通路基因的表达与PD风险、PD进展或RBD风险均无显著因果关联。这一结果在不同脑区和组织中保持一致，表明遗传驱动的TNF通路基因表达变化不太可能是PD或RBD的致病因素。

罕见和常见变异分析均未发现显著关联

针对TNF通路中10个基因的罕见变异分析显示，即使在高CADD评分(Combined Annotation Dependent Depletion，组合注释依赖缺失评分)和错义变异组中，也未发现经多重检验校正后仍显著的关联。常见变异分析同样证实，在全基因组显著性水平(p≤5×10^-8)上，TNF通路基因与PD风险无显著关联。

TNF通路多基因风险评分无显著效应

通路水平的PRS分析显示，虽然在McGill队列中观察到较高的TNF通路PRS与较低的PD风险相关(OR=0.895，P=4.9×10^-4)，但这一结果在其他队列或荟萃分析中未能重复，表明其可能是假阳性发现。

研究结论部分，作者深入讨论了TNF信号通路在帕金森病中作用的争议性。尽管临床观察和动物研究提示TNF可能参与疾病过程，但当前综合性遗传分析未能提供支持性证据。这种差异可能源于研究方法学的不同：动物模型通常依赖于人工过表达或抑制，可能无法准确反映人类生理状态；而遗传学方法捕捉的是人类自然发生的终生变异，更能反映真实的因果关联。

值得注意的是，尽管缺乏遗传证据支持，针对TNF通路的临床试验仍在进行中。本研究通过多种遗传学方法的交叉验证，为这一治疗策略提供了重要的风险评估。研究强调了将遗传数据整合到治疗开发中的重要性，缺乏遗传验证的治疗方案更可能面临失败风险。

研究的局限性包括某些脑组织eQTL数据的样本量有限，以及mRNA-蛋白质相关性较弱可能导致的蛋白水平效应遗漏。未来整合蛋白质组学和转录组学数据的大规模研究将有助于进一步阐明免疫信号在帕金森病中的因果作用。

总之，这项研究提供了迄今为止最全面的TNF通路遗传学证据，表明该通路可能不是帕金森病的遗传验证治疗靶点。这一发现对于当前基于TNF抑制的治疗策略提出了重要质疑，强调了遗传验证在靶点选择中的关键作用，为帕金森病治疗研究提供了新的方向性启示。