短期限食通过“微生物-代谢-神经”轴调控脑肠互作：神经代谢紊乱的新机制与肥胖干预策略

《npj Biofilms and Microbiomes》：Microbiota-host crosstalk: the role of short-term dietary restriction in neurological and metabolic dysregulation

本研究针对过度节食引发的神经与代谢紊乱机制不清问题，通过构建短期限食（SDR）成年雄兔模型，系统揭示了SDR通过改变肠道菌群结构（如厚壁菌/拟杆菌比率升高）及代谢物（如色氨酸衍生物减少、胆汁酸增加），调控脑皮质免疫基因（C1QC、SAA3等）与代谢基因（PPM1J、GALNT18等）表达，进而影响NF-κB信号通路、轴突导向及GABA能突触等神经通路。该研究首次提出“微生物-代谢-神经”轴在SDR中的作用，为肥胖及相关神经认知障碍的干预提供了新靶点。

　　

近年来，肥胖已成为全球性的健康挑战，而饮食控制作为最常见的体重管理策略，其安全性及潜在副作用备受关注。尤其值得警惕的是，过度节食（Excessive Dieting, ED）在减重过程中常伴随焦虑、抑郁等神经精神异常，但其背后的“脑-肠”互作机制尚不明确。为何限制饮食在改善代谢的同时，会引发神经系统功能紊乱？这一矛盾现象背后，是否存在一条连接肠道微生物、宿主代谢与大脑神经活动的关键通路？

为解答这一问题，李艳红、陈建宁等研究团队在《npj Biofilms and Microbiomes》上发表了题为“Microbiota-host crosstalk: the role of short-term dietary restriction in neurological and metabolic dysregulation”的研究。该研究通过构建短期限食（Short-Term Dietary Restriction, SDR）的成年雄兔模型，首次系统揭示了SDR通过调控“微生物-代谢-神经”轴（Microbial-Metabolism-Neural Axis），影响脑皮质免疫反应、肠道黏膜屏障功能及神经突触可塑性，为肥胖及相关神经认知障碍的干预提供了新视角。

研究团队主要采用以下关键技术方法：

1. 1.
   构建短期限食兔模型（对照组正常饲喂，限制组逐步减少饲喂量），采集脑皮质和盲肠组织进行转录组测序（RNA-seq）；
2. 2.
   对盲肠内容物进行宏基因组测序（Metagenomic Sequencing）和代谢组学分析（LC-MS），鉴定微生物群落结构及代谢物变化；
3. 3.
   通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选脑肠轴关键共表达基因模块；
4. 4.
   结合GO/KEGG富集分析、蛋白互作网络（STRING）及相关性分析，整合多组学数据。

研究结果

1. 脑皮质转录组编程对饮食限制的响应

SDR显著上调脑皮质免疫相关基因（如C1QC、SAA3、LGALS3），富集于NF-κB信号通路；下调性激素相关基因（如PRLR、SPA17），提示SDR可能通过激活神经炎症及抑制代谢稳态通路影响脑功能。

2. 盲肠组织差异宿主基因分析

SDR诱导盲肠代谢基因（PPM1J、UGT2A1、GALNT18）上调，增强黏膜屏障修复功能；但免疫通路（如肠道IgA网络、NF-κB通路）被抑制，表明肠道在营养缺乏时优先维持代谢补偿。

3. 脑肠组织基因共表达网络分析

WGCNA筛选出脑肠轴关键共表达模块（如MEpurple模块），其基因富集于轴突导向（Axon Guidance）、GABA能突触（GABAergic Synapse）等神经通路。关键基因（ITPR1、CAMK4、CDK5R1、GPX3等）的表达变化提示SDR可能通过调控突触可塑性能量平衡。

4. 饮食限制诱导的肠道微生物变化与宿主盲肠转录响应关联

SDR显著升高厚壁菌/拟杆菌比率（从3.38至5.57），减少有益菌（如Bacteroidales_bacterium、Alistipes_indistinctus），增加胆汁酸代谢菌（如Clostridium_sp.CAG:710、Ruminococcus_sp.Marseille-P6503）。微生物功能预测显示SDR增强氨基酸合成与非糖代谢转化能力。

5. 饮食限制后兔盲肠神经代谢物改变

代谢组学分析发现SDR组色氨酸（L-Tryptophan）及其衍生物下调，而丁酸（Butyric Acid）和胆汁酸（Bile Acid）显著上调。相关性网络表明特定微生物（如Prevotella_copri）与神经活性代谢物合成密切关联。

结论与意义

本研究首次在短期限食模型中揭示了一条完整的“微生物-代谢-神经”轴：SDR通过改变肠道菌群结构及其代谢产物（如色氨酸、短链脂肪酸、胆汁酸），调控脑皮质免疫基因表达与神经通路（如NF-κB、GABA能突触），进而影响神经认知功能。这一发现不仅解释了节食减肥中常见的情绪认知副作用机制，还为肥胖及相关代谢性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的干预提供了新靶点。未来需进一步探索不同饮食模式（如温和间歇性禁食与剧烈限食）对脑肠轴影响的差异，以制定更安全的体重管理策略。