基于检测阴性设计评估尼塞维单抗在西班牙2024-25流行季预防呼吸道合胞病毒住院的有效性

《Epidemiology & Infection》：Monitoring effectiveness of nirsevimab immunization against RSV hospitalization using surveillance data: a test-negative case-control study, Spain, October 2024-March 2025

本研究针对尼塞维单抗(nirsevimab)在真实世界中长期有效性数据缺乏的问题，利用西班牙急性呼吸道感染监测系统(SiVIRA)数据，采用检测阴性设计(TND)评估了该单抗在第二实施季节预防RSV相关住院的有效性。结果显示总体有效率为65.5%(95% CI: 45.2-78.3)，补充了首季实施后的有效性证据，并为利用可持续的监测数据开展免疫效果评估提供了方法学借鉴。

　　

每到秋冬季节，一种名为呼吸道合胞病毒(RSV)的病原体就会悄然流行，它尤其偏爱婴幼儿，是导致婴儿住院的主要原因之一。尽管大多数患儿表现为普通感冒症状，但对部分婴儿而言，RSV可能引发严重的下呼吸道感染，如毛细支气管炎和肺炎，甚至需要重症监护。为应对这一挑战，一种名为尼塞维单抗(nirsevimab)的长效单克隆抗体药物应运而生。它不同于传统疫苗，而是通过直接提供保护性抗体来帮助婴儿抵御RSV感染。西班牙于2023年10月首次推荐使用尼塞维单抗，在首个流行季（2023-24）取得了约90%的高覆盖率，观察性研究显示其预防RSV相关住院的有效性高达70%至90%，与随机对照试验结果相当。

然而，这些早期研究多采用基于人群的队列研究或匹配病例对照研究等资源密集型设计，在缺乏基于人群的电子健康记录的 settings中，其可持续性和可扩展性面临挑战。因此，迫切需要更可行、可持续的数据源和研究设计来支持尼塞维单抗在真实世界环境中有效性的持续评估。检测阴性病例对照研究(TND)设计在过去几十年已广泛用于季节性流感疫苗效果监测，并在COVID-19大流行期间用于评估新冠疫苗效果。这种基于医疗保健机构招募研究对象的设计可以减少就医行为带来的偏倚，并且能够利用呼吸道感染监测数据，使其易于实施且高效。然而，在新生儿这一动态人群中应用TND评估尼塞维单抗有效性的研究尚不多见。

在此背景下，由Sandra Campos Mena领衔的研究团队在《Epidemiology & Infection》上发表了最新研究，旨在利用西班牙国家急性呼吸道感染监测系统(SiVIRA)的数据，采用TND设计评估尼塞维单抗在第二个实施季节（2024年10月至2025年3月）预防RSV相关住院的有效性，并反思在此背景下应用TND所面临的挑战。

本研究主要利用了西班牙急性呼吸道感染监测系统(SiVIRA)的数据，该系统由覆盖14.6百万人口的48家哨点医院组成。研究纳入了2024年4月1日至2025年3月31日期间出生，并在2024年免疫运动开始（地区间可变，介于9月16日至10月1日）至2025年3月31日期间因严重急性呼吸道感染住院的婴儿。所有入选患儿均在症状出现后10天内系统性地接受了逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)检测以确定RSV感染状态，RSV阳性者定义为病例，阴性者定义为对照。免疫状态根据症状出现前是否接种尼塞维单抗进行判定。研究采用逻辑回归模型计算比值比(OR)，进而得出疫苗有效性(VE)为(1-OR)×100，并对入院周次、年龄、性别、高危因素和地区RSV住院率等因素进行了调整。

样本特征

从最初符合条件的766名患儿中，最终559名（73%）被纳入分析，包括199例RSV阳性病例和360例RSV阴性对照。其中，102例病例和147例对照属于补种组（出生在免疫运动开始前），97例病例和213例对照属于出生时接种组。病例中68.8%接种了尼塞维单抗，而对照组接种比例为86.4%。病例的入院时间分布呈现明显的流行高峰（2025年1月），而对照的入院时间分布则更为均匀。与对照相比，病例中男性、早产、低出生体重或患有合并症的比例较低。

尼塞维单抗有效性

调整后的分析显示，尼塞维单抗预防RSV相关住院的总体有效性为65.5%（95%置信区间CI: 45.2-78.3）。在补种组中，有效性为63.6%（95% CI: 26.9-81.9），在出生时接种组中为70.4%（95% CI: 43.4-84.5）。这些调整后的有效性估计值与粗估值相比没有显著差异，表明这些变量的混杂程度较低。

按免疫后时间分层的有效性

研究观察到有效性随着免疫后时间的延长呈下降趋势。总体而言，免疫后0-34天的有效性为79.3%（95% CI: 56.0-90.2），35-69天为69.8%（95% CI: 44.0-83.7），≥70天则降至50.3%（95% CI: 11.3-72.1）。这种进行性下降伴随着置信区间的变宽。在补种组和出生时接种组分别分析时，也观察到了类似的时间梯度趋势，尽管某些亚组由于样本量小，置信区间很宽。

按年龄分层的有效性

按年龄分层的分析同样显示，有效性随年龄增长而下降，尤其是在补种免疫组中，但同样因置信区间过宽而难以得出明确结论。由于年龄与免疫后时间之间存在高度共线性，特别是在补种目标组中，年龄梯度效应很难与免疫后时间效应区分开来。

按流行期分层的有效性

在RSV流行前半期（2024年10月1日至2025年1月5日）观察到的有效性高于后半期（2025年1月6日至3月31日）。总体有效性在前半期为80.5%，后半期为53.6%。这种差异在补种组中尤为明显（前半期86.3% vs 后半期41.0%），而在出生时接种组中差异较小（前半期79.6% vs 后半期63.9%）。

敏感性分析

敏感性分析显示，排除在症状出现前5天内接种尼塞维单抗的婴儿，或排除合并流感或SARS-CoV-2感染的病例和对照，对有效性估计值影响不大。然而，在针对早产和低出生体重进行调整的分析中（仅限于有完整数据的亚组），补种组的有效性估计值有所下降（从63.6%降至56.1%），而出生时接种组的有效性略有上升（从70.4%升至73.4%），这提示未能充分调整这些危险因素可能是潜在的限制。

本研究首次利用全国性呼吸道感染监测系统和TND设计，评估了尼塞维单抗在西班牙第二个流行季预防RSV住院的有效性，结果为65.5%，略低于首个流行季基于人群研究报告的70%-90%的有效性范围。研究者指出，高免疫覆盖率（约90%）导致未接种对照数量较少，限制了统计效能，使得亚组分析的置信区间较宽。尽管如此，研究仍提示有效性可能随免疫后时间和年龄增长而下降。

讨论部分深入剖析了可能影响估计值的多种因素。观察到的有效性随时间推移而下降，既可能反映了尼塞维单抗保护作用的真实减弱（与其半衰期一致），也可能与“易感者差异性耗竭”偏倚有关。这种偏倚在RSV等高发病率疾病中尤为相关，随着流行季推进，未接种的易感婴儿更早被感染，导致后期接种组与未接种组的易感性构成发生变化，可能低估疫苗的真实保护效果。年龄、时期、出生队列效应之间的复杂相互作用也增加了结果解读的难度。

研究肯定了TND设计在利用可持续监测数据进行疫苗效果持续监测方面的实用性和效率，但也强调了在新生儿这一动态人群中应用该设计所面临的方法学挑战，包括需要充分调整危险因素、考虑母源抗体和婴儿自身免疫系统发育的影响，以及应对高疫苗覆盖率下的统计挑战。

综上所述，这项研究证实了尼塞维单抗在真实世界第二季使用中继续对RSV住院提供实质性保护。尽管点估计值略低于首季，但考虑到方法学差异和潜在偏倚，仍需谨慎解读。研究结果支持继续使用尼塞维单抗作为预防婴儿RSV严重疾病的重要策略。更重要的是，该研究展示了利用现有监测系统和非TND设计进行疫苗效果持续监测的可行性，为未来在其他设置下开展类似评估提供了宝贵经验。研究者呼吁开展合作研究以增加样本量，并进一步探索在新生儿动态人群中应用TND的方法学挑战，从而优化未来对免疫规划效果的监测与评估。