IL-1β+肺驻留巨噬细胞通过免疫代谢串扰介导脓毒症内皮功能障碍和急性肺损伤的机制研究

《Cell Death Discovery》：IL-1β+ lung-resident macrophages mediate endothelial dysfunction and acute lung injury in sepsis through immune-metabolic crosstalk

本研究针对脓毒症诱发急性肺损伤（ALI）过程中免疫细胞与肺内皮细胞相互作用的分子调控机制不清的问题，研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术开展主题研究，发现IL-1β+肺巨噬细胞亚群通过增强内皮通讯、激活p38 MAPK通路和诱导代谢重编程（OXPHOS向有氧糖酵解转变）介导内皮功能障碍。研究证实沉默IL-1β可显著缓解肺损伤，为靶向免疫代谢轴治疗脓毒症ALI提供了新策略。

　　

脓毒症作为一种威胁生命的全身性炎症反应综合征，常导致急性肺损伤（ALI），表现为严重呼吸功能障碍和高死亡率。尽管既往研究已明确炎症因子、巨噬细胞激活和内皮功能障碍在脓毒症诱发肺损伤中的作用，但传统生化方法难以揭示细胞层面的相互作用机制。尤其对于肺驻留巨噬细胞与肺内皮细胞之间的动态通讯网络及其对血管屏障功能的调控机制，仍是领域内亟待解决的关键问题。

为系统解析脓毒症肺损伤的细胞分子机制，研究人员在《Cell Death Discovery》发表了最新成果。该研究通过构建脂多糖（LPS）诱导的脓毒症小鼠模型，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、代谢组学和多组学整合分析，首次在单细胞分辨率下揭示了IL-1β⁺肺巨噬细胞亚群通过免疫代谢串扰驱动内皮功能障碍的核心机制。

研究团队主要采用以下关键技术：通过LPS腹腔注射建立脓毒症小鼠模型；利用10x Genomics平台对肺组织单细胞悬液进行scRNA-seq测序；采用CellChat工具分析细胞间通讯网络；通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行代谢组学检测；运用慢病毒介导的基因沉默技术调控IL-1β表达；通过跨膜电阻（TEER）测量、Transwell迁移和血管形成实验等功能学方法验证细胞表型。

研究结果方面：

"Successful Establishment of a Sepsis-Induced Lung Injury Mouse Model"部分通过病理评分、肺湿干比（W/D）和炎症因子检测，证实LPS成功诱导了脓毒症肺损伤模型。

"scRNA-seq Reveals Communication Activation Between Pulmonary Macrophages and Endothelial Cells in Sepsis"通过单细胞聚类鉴定出6种细胞类型，发现脓毒症中巨噬细胞-内皮细胞通讯显著增强。

"IL-1β as a Potential Key Regulator in Macrophage Function During Sepsis"筛选出IL-1β为巨噬细胞中中枢性调控因子，其表达显著上调。

"Sepsis Induces Metabolic Reprogramming in Pulmonary Macrophages"揭示脓毒症诱导巨噬细胞代谢重编程，三羧酸循环（TCA循环）相关代谢物下调而糖酵解途径代谢物上调。

"LPS-Treated Macrophages Inhibit Pulmonary Endothelial Cell Proliferation and Promote Apoptosis"证实LPS处理的巨噬细胞通过分泌IL-1β抑制内皮细胞功能。

"Silencing IL-1β Reverses the Inhibitory Effects of LPS-Treated Macrophages on Pulmonary Endothelial Cell Proliferation and Migration"发现沉默IL-1β可逆转巨噬细胞对内皮细胞的抑制作用，并证实p38 MAPK通路参与调控。

"Knockdown of IL-1β in Macrophages Significantly Alleviates Sepsis-Induced Lung Injury and Inflammation"在体实验验证IL-1β敲低可改善肺损伤并调节巨噬细胞M1/M2极化平衡。

讨论部分强调，该研究不仅首次在单细胞水平明确了IL-1β⁺巨噬细胞亚群在脓毒症肺损伤中的驱动作用，还创新性地揭示了免疫代谢重编程（如OXPHOS向有氧糖酵解转变）与内皮功能障碍的关联机制。尽管研究存在小鼠模型与临床差异、样本量有限等局限性，但多组学整合策略为脓毒症ALI提供了新的治疗靶点。靶向IL-1β或其下游p38 MAPK信号通路可能通过调控巨噬细胞-内皮细胞通讯网络，为开发小分子抑制剂、中和抗体等精准疗法奠定理论基础。该研究建立的方法学框架也为其他炎症性疾病的机制研究提供了重要参考。