视神经脊髓炎谱系障碍患者的小脑微观结构与功能连接变化及其与认知功能的相关性：一项以女性为主的多模态MRI研究

《Frontiers in Neurology》：Cerebellar microstructural and functional connectivity changes in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders and their correlation with cognitive function: a female-dominated multimodal MRI study

NMOSD患者小脑灰质体积减少、功能连接异常及微结构损伤（FA/MD降低），与神经残疾（EDSS升高）及认知功能（MoCA降低）显著相关，揭示小脑在NMOSD运动障碍和认知衰退中的作用。

　　
近年来，神经免疫性视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）的认知功能障碍逐渐受到关注。该疾病除典型运动和感觉神经病变外，约83%的病例伴随认知功能下降，表现为记忆减退、信息处理速度减慢和注意力缺陷。值得注意的是，焦虑和抑郁情绪在患者中高发，进一步削弱其生活质量。然而，NMOSD中作为“边缘系统”的小脑在疾病进程中的作用尚未被系统解析。

本研究通过整合三维T1加权成像、静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）和扩散张量成像（DTI）技术，首次构建了NMOSD患者小脑结构、功能及微结构的三维关联模型。研究纳入29例确诊NMOSD患者（女性占比96.6%）和25例健康对照（男性占比8%），平均年龄45岁，教育年限匹配（10.9±2.85 vs 11.08±3.14年）。临床评估显示，患者EDSS评分中位数3.5（IQR 2-5），MoCA评分中位数23.2（IQR 20-25），均显著低于健康对照（p<0.05）。焦虑抑郁筛查显示，82.8%患者存在轻度以上焦虑症状（HAMA≥14分），76.9%伴有抑郁症状（HAMD≥14分）。

影像学分析发现，患者小脑灰质体积（GMV）在多个解剖分区显著减少。具体表现为：①双侧顶叶小脑（Crus I区域）和楔状小脑（Vermis VI区域）灰质体积下降达12-18%；②左侧小脑Crus II区域体积减少最显著（-19.3%±3.2）；③小脑岛叶（Lobule VI）出现不连续性萎缩带。这些结构改变与小脑深部核团（如顶核）及皮层下灰质核团的连接状态存在空间一致性。

DTI数据显示，患者小脑白质纤维束的完整性受损。在右侧Crus I区域，FA值降低至0.615±0.021（健康对照0.638±0.018），MD值升高至0.938±0.015（健康对照0.912±0.017）。这种FA降低、MD升高的组合模式提示小脑白质存在两种并行性损伤：①星形胶质细胞层水肿导致的细胞外间隙狭窄（反映MD降低）；②轴突髓鞘脱失引发的FA下降。这种损伤模式与急性脑水肿（细胞外间隙减少）特征相符，而非传统脱髓鞘疾病中的FA-MD反向改变。

rs-fMRI功能连接分析揭示独特的网络重组模式：
1. **功能连接增强**：左侧Crus I与右侧后中央回（体感处理区）的功能同步性提升（Z值3.12，p<0.001），这种代偿性连接可能源于前庭小脑-顶叶网络的重构。
2. **功能连接减弱**：右侧Crus I与同侧枕叶（视觉皮层）、前额叶（执行控制区）的功能耦合度下降达27-35%。特别是顶叶与颞叶的功能解耦（Z=-2.98），可能解释了患者空间记忆障碍（MoCA视觉模块得分降低18%）。

临床相关性分析发现：
- 灰质体积减少与EDSS评分呈正相关（r=0.392, p=0.036），尤其是楔状小脑萎缩程度与运动功能残疾程度线性相关（r=0.383）。
- 功能连接异常与认知功能直接相关：右Crus I与前额叶底外侧回的功能耦合度每降低1个标准差，MoCA总分下降0.34分（p=0.034）。
- 微结构损伤（MD值升高）与抑郁症状加重存在显著负相关（r=-0.38, p=0.04），提示小脑白质完整性可能通过神经递质调节影响情绪状态。

机制探讨方面，研究提出AQP4抗体介导的“双重病理假说”：
1. **急性期**：抗AQP4 IgG与星形胶质细胞终末足结合，引发细胞毒性水肿，表现为DTI的急性期改变（FA↓、MD↓）。
2. **慢性期**：胶质瘢痕形成导致FA持续降低，而MD值因瘢痕重塑逐渐回升。这种时空差异在顶叶小脑（Crus I）尤为明显，其MD值与健康对照组差异达5.8%（p=0.033）。

临床实践启示：
- 磁共振影像中小脑灰质体积低于85%或Crus I FA值<0.615应提示神经退行性病变可能。
- 功能连接图谱可作为认知康复的靶点，例如通过经颅磁刺激增强与顶叶连接的Crus I区域功能。
- 慢性期患者若出现MD值持续升高（>0.925），可能预示着胶质瘢痕进展，需调整免疫治疗方案。

研究局限性包括：
1. 样本量限制（n=54）可能导致亚组分析效力不足，尤其是男性患者（仅3.4%）的特殊病理表现。
2. 横断面设计无法捕捉小脑损伤的动态演变，未来需结合纵向MRI研究。
3. 功能连接分析未区分静息态自发的脑网络重组与病理性连接改变，建议采用动态功能连接技术（dFunctional connectivity）进一步验证。

该研究为NMOSD提供了首个整合结构、功能及微结构的小脑影像评估体系，证实小脑损伤通过双重机制（急性细胞水肿和慢性轴突髓鞘损伤）共同驱动运动残疾和认知衰退。后续研究可结合AQP4免疫荧光标记定位病理改变，并探索经颅磁刺激改善小脑功能连接的临床价值。