外周血B细胞水平变化预测晚期肝癌患者免疫靶向治疗总生存期

《Hormones & Cancer》：Changes in peripheral blood B cell levels predict overall survival in patients with advanced liver cancer treated with immune target inhibitors

本研究针对PD-1抑制剂治疗肝细胞癌（HCC）总体疗效不佳的临床难题，通过回顾性分析258例晚期HCC患者的临床数据，发现外周血B细胞比例和绝对计数的升高与更长的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著相关。多因素分析证实B细胞比例是OS的独立保护因素，表明外周血B细胞可作为PD-1抑制剂疗效预测的新型生物标志物，为肝癌免疫治疗精准分层提供新依据。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，肝细胞癌（HCC）作为第六大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因，其防治形势尤为严峻。尤其在中国，该疾病的新发病例和死亡人数均占全球半数以上，且五年生存率仅为12%左右，远低于国际平均水平。大多数患者确诊时已处于晚期，失去了手术根治的机会，传统治疗方案效果有限，亟需新的治疗策略。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为晚期肝癌患者带来了曙光。其中，程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1的相互作用，解除肿瘤对免疫细胞的抑制，从而恢复T细胞的抗肿瘤活性。尽管PD-1抑制剂在肝癌治疗中展现出一定疗效，但临床响应率仍然不高，总体预后改善不尽如人意。因此，寻找能够准确预测免疫治疗疗效的生物标志物，实现患者的精准分层，成为当前肝癌免疫治疗研究的关键课题。

以往的研究多集中于T细胞在免疫治疗中的作用，而B细胞作为适应性免疫的另一重要组成部分，其价值尚未得到充分探索。B细胞不仅参与抗体产生和抗原呈递，还在肿瘤微环境中形成三级淋巴结构（TLS），这些结构被发现与更好的预后相关。然而，外周血B细胞动态变化与晚期肝癌患者免疫治疗疗效的具体关联，尚缺乏系统性的临床证据。

为此，程世峰、唐静、莫亚峰和吴娜研究团队开展了一项回顾性队列研究，旨在探讨外周血B细胞水平变化对PD-1抑制剂治疗晚期肝癌患者预后的预测价值。该研究结果发表于《Discover Oncology》期刊。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：研究纳入了258例于2019年至2024年间在杭州市临平区中医院接受至少一剂抗PD-1治疗的晚期HCC患者。通过流式细胞术结合计数微珠分析治疗前外周血样本，获取免疫细胞的比例和绝对计数。疗效评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型。

患者临床特征

本研究共纳入258例接受PD-1抑制剂治疗的肝细胞癌患者。结果显示，9例（3.6%）达到完全缓解（CR），81例（31.4%）达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）达到81.1%。中位总生存期（OS）为9.52个月，中位无进展生存期（PFS）为7.01个月。

B细胞水平与生存预后的关联

生存分析表明，外周血B细胞比例较高患者的中位OS显著延长（p = 0.00014），其绝对计数较高同样与OS延长显著相关（p = 0.0026）。

在多因素Cox分析中，B细胞比例被证实是OS的独立保护因素，而B细胞绝对计数在调整混杂因素后未显示独立相关性。对于PFS，B细胞比例（p = 0.002）和绝对计数（p = 0.018）均是显著影响因素。

B细胞水平与治疗反应及免疫特征

分层分析显示，B细胞比例较高的患者，其CD8⁺T细胞比例显著降低（p < 0.001），但ALT水平也更低（p = 0.017）。在按B细胞绝对计数分组的患者中，高B细胞组表现出CD8⁺T细胞绝对计数升高（p = 0.004），总淋巴细胞和总T细胞计数也显著增加（p < 0.001）。此外，B细胞水平高的患者对免疫治疗的客观缓解率（ORR）显著更高。

讨论与结论

本研究表明，外周血B细胞水平是晚期肝细胞癌患者接受PD-1抑制剂治疗预后的有效预测指标。B细胞水平升高与更长的OS和PFS、以及更好的治疗反应相关。其潜在机制可能涉及B细胞通过抗原呈递激活CD4⁺T细胞、通过产生CXCL13等细胞因子招募和维持CD8⁺T细胞反应、以及参与三级淋巴结构的形成等途径，从而协同增强抗肿瘤免疫。这一发现将B细胞的作用从肿瘤微环境延伸至外周血，为无创性免疫监测提供了新视角。

然而，本研究作为回顾性分析存在一定局限性，如样本量相对有限、缺乏机制性实验验证、未能深入分析不同治疗方案（如单药与联合治疗）对B细胞动态的影响等。未来研究需要在前瞻性大样本队列中验证B细胞的预测价值，并深入探索B细胞增强PD-1抑制剂疗效的具体分子机制，以及评估不同免疫治疗方案对B细胞水平的动态影响。总之，该研究为肝癌免疫治疗的生物标志物研究开辟了新的方向，对实现个体化治疗具有重要的临床意义。