在癫痫小鼠中，Saracatinib通过抑制NOTCH1信号通路促进海马髓鞘再生和少突胶质细胞前体细胞的成熟

《Neurochemical Research》：Saracatinib Promotes Hippocampal Myelin Regeneration and Oligodendrocyte Precursor Cell Maturation by Inhibiting the NOTCH1 Signaling Pathway in Epileptic Mice

癫痫小鼠模型中Saracatinib通过抑制NOTCH1信号通路促进髓鞘再生和少突胶质细胞前体细胞（OPCs）分化，改善癫痫相关髓鞘损伤。

　　

摘要

癫痫是一种常见的神经系统疾病，常伴有海马区髓鞘损伤以及少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的分化障碍。本研究旨在探讨Saracatinib对癫痫小鼠模型中髓鞘再生和OPCs成熟过程的调控作用及其潜在机制，以期为治疗与癫痫相关的髓鞘损伤提供新的策略。通过Fast Blue染色和透射电子显微镜观察了海马区髓鞘结构的变化。利用免疫荧光技术检测了少突胶质细胞前体细胞（OPCs，PDGFRα）和成熟少突胶质细胞（ODCs，MBP+）的数量。细胞培养实验验证了Saracatinib对OPCs分化的作用，同时利用SwissTargetPrediction和GSEA方法预测了其作用靶点。Western blot和免疫荧光进一步证实了NOTCH1信号通路在Saracatinib介导的OPCs分化中的作用。Saracatinib降低了癫痫小鼠模型的Racine评分，延长了发作潜伏期，并减少了发作持续时间。癫痫模型小鼠表现出明显的海马区髓鞘损伤，表现为髓鞘变薄、髓鞘量减少以及轴突暴露增加。Saracatinib治疗显著改善了髓鞘结构，恢复了髓鞘厚度和连续性，并减轻了轴突萎缩。免疫荧光结果显示Saracatinib增加了MBP的表达并降低了PDGFRα的表达，促进了OPCs向ODCs的分化。生物信息学分析和实验验证表明，Saracatinib通过抑制NOTCH1信号通路促进了OPCs的成熟，而这一效应可通过NOTCH1激动剂JAG1来逆转。Saracatinib通过抑制NOTCH1信号通路显著促进了癫痫小鼠的海马区髓鞘再生和OPCs成熟，为治疗与癫痫相关的髓鞘损伤提供了潜在的分子靶点和治疗策略。