综述：神经血管屏障的破坏——紧密连接功能障碍的分子机制

《Molecular Neurobiology》：The Breakdown of Neurovascular Barriers: Molecular Mechanisms of Tight Junction Dysfunction

本综述系统阐述了中枢神经系统（CNS）屏障中紧密连接（TJs）的分子结构、调控机制及其在多种神经系统疾病中的功能障碍。作者深入分析了TJs关键蛋白（如claudin-5、occludin、ZO-1）在血脑屏障（BBB）和血脊髓屏障（BSCB）中的动态调节作用，并探讨了氧化应激、炎症因子（如TNF-α、IL-1β）及基质金属蛋白酶（MMPs）对屏障完整性的破坏机制。文中还总结了靶向TJs的治疗策略（如生长因子、microRNA、干细胞疗法）在恢复屏障功能中的潜力，为神经血管疾病的干预提供了新视角。

　　

紧密连接的分子架构与调控机制

紧密连接（TJs）是血脑屏障（BBB）和血脊髓屏障（BSCB）的核心结构，由跨膜蛋白（如claudin-5、occludin、JAMs）和胞质支架蛋白（如ZO-1、ZO-2）组成，通过锚定肌动蛋白细胞骨架维持屏障选择性。钙离子（Ca²⁺）依赖的信号通路、蛋白激酶C（PKC）介导的磷酸化事件以及G蛋白偶联通路动态调节TJs的组装与解离。例如，occludin的Thr-424/Thr-438位点磷酸化会削弱其与ZO-1的相互作用，增加旁细胞通透性。此外，支架蛋白AF-6和cingulin通过连接TJs与细胞骨架，进一步巩固屏障功能。

病理状态下TJs的破坏机制

在阿尔茨海默病（AD）中，Aβ沉积导致claudin-5和occludin表达下调，引发BBB渗漏；癫痫模型显示claudin-5缺失加剧血脑屏障通透性，促进神经炎症。缺血性脑损伤中，缺氧通过激活VEGF和MMP-9降解claudin-5和ZO-1，而抗氧化剂（如temporal）或PKC抑制剂可缓解此过程。在帕金森病（PD）患者中，黑质区ZO-1和occludin的减少与IgG外渗相关，而深部脑刺激（STN-DBS）可部分修复微血管完整性。多发性硬化（MS）的病灶区可见claudin-3和claudin-11的显著丢失，伴随免疫细胞跨内皮迁移。

新兴治疗策略：从分子靶向到细胞疗法

1. 1.
   生长因子调控：成纤维细胞生长因子（FGF1）通过激活过氧化还原蛋白1（PRDX1）增强自噬，保护TJs；血管内皮生长因子（VEGF）拮抗剂可逆转缺血诱导的claudin-5降解。
2. 2.
   MicroRNA干预：抑制miR-155能上调occludin和claudin-5，减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的BBB渗漏；miR-15a/16-1簇的沉默可增强缺血后屏障修复。
3. 3.
   干细胞与细胞外囊泡：间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体通过调节MMPs和Akt通路，减少脊髓损伤（SCI）后BSCB破坏；内皮祖细胞（EPCs）分化为内皮细胞，强化血管屏障。
4. 4.
   药物重定位：Rho激酶抑制剂法舒地尔（fasudil）抑制应力纤维形成，维持claudin-5分布；他汀类药物通过抗炎作用稳定TJs。

结论与展望

TJs的动态平衡是维持神经血管屏障功能的核心，其功能障碍已成为神经退行性疾病、脑损伤及炎症的共同病理环节。未来研究需聚焦于TJs与黏附连接（AJs）的协同调控机制，开发特异性靶向TJs信号通路的药物，并结合纳米技术提升疗法对屏障的穿透性。通过多学科交叉策略，修复屏障完整性有望为CNS疾病提供突破性治疗窗口。