综述：外周副交感神经网络在疼痛中的作用：机制与调节的系统水平综述

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Peripheral Parasympathetic Networks in Pain: A Systems-Level Review of Mechanisms and Modulations

本综述系统梳理了外周副交感神经系统（PNS）在疼痛调控中的最新研究进展。文章重点阐述了PNS通过其核心神经递质乙酰胆碱（ACh）作用于感觉神经元上的毒蕈碱型（mAChRs）和烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），直接调节伤害性信息处理；同时揭示了PNS通过调节伤害性介质（如CGRP、TRP通道）、发挥抗炎作用（即“胆碱能抗炎通路”）、参与三叉-副交感反射以及与交感神经系统（SNS）相互作用等多种间接机制影响疼痛的复杂角色。文章强调了靶向PNS通路（如迷走神经刺激）在慢性疼痛管理中的治疗潜力，为开发新型镇痛策略提供了理论依据。

　　

引言：被忽视的疼痛调节者

传统上，疼痛被认为主要由感觉神经系统处理。然而，越来越多的证据表明，自主神经系统（ANS）的另一分支——副交感神经系统（PNS），在疼痛的发生和调节中扮演着重要而复杂的角色。这篇综述旨在系统性地整合当前关于外周副交感通路参与疼痛的研究发现，揭示其从直接作用于感觉神经元到间接影响免疫系统的多层面机制，为理解疼痛病理生理学和开发新的治疗策略提供新的视角。

疼痛概述

疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的不愉快感觉和情感体验。根据持续时间，可分为具有保护作用的急性疼痛和持续超过三个月、丧失生物学优势的慢性疼痛。慢性疼痛影响着全球超过20%的人口，带来巨大的个人和社会负担。伤害性信号由位于背根神经节（DRG）和三叉神经节（TG）的初级伤害性感受器（感觉神经元）检测，并传递至中枢神经系统（CNS）。除了神经元，免疫细胞、胶质细胞等非神经元细胞以及内分泌、免疫系统和内脏运动神经系统（即ANS）也积极参与疼痛的调节。

副交感神经系统简介

PNS起源于脑干和骶髓（S2-S4节段），其节前纤维通过颅神经（如面神经CN VII、舌咽神经CN IX、迷走神经CN X）和骶神经前根发出，与分布在头、颈、胸、腹区域的周围神经节内的节后神经元形成突触。节后纤维释放的主要神经递质是乙酰胆碱（ACh），ACh作用于两类胆碱能受体：G蛋白偶联的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs，包括M₁-M₅亚型）和配体门控离子通道的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs，由α和β亚基组合而成）。PNS还使用血管活性肠肽（VIP）、一氧化氮合酶、垂体腺苷酸环化酶激活 polypeptide（PACAP）和腺苷三磷酸（ATP）等作为共递质。

副交感神经系统参与疼痛的证据

形态学和功能学研究证实，感觉神经元（DRG和TG）表达多种mAChR（如M₂, M₃, M₄）和nAChR（如α7, α3β4, α6β4）亚型。早期研究发现，皮下注射ACh能降低痛阈并引发灼痛感。功能上，nAChR的激活通常介导感觉神经传递的兴奋性调节，具有促伤害性作用；而mAChR（尤其是M₂受体）的激活则能抑制伤害性信号，产生镇痛效应。在神经病理性疼痛模型中，观察到副交感神经纤维异常长入通常缺乏此类神经支配的皮肤表层，与感觉纤维形成密切联系，这可能参与病理性疼痛的发生。临床观察发现，副交感神经活性降低与纤维肌痛、化疗诱导的神经病变等患者更高的疼痛报告频率相关。相反，增强副交感张力，例如通过经皮迷走神经刺激（t-VNS），在动物模型和人类中都能减轻慢性疼痛的严重程度。这些发现共同表明，PNS活性具有影响疼痛感知的潜力，其效应（促痛或镇痛）取决于具体的疼痛背景和所涉及的受体类型。

副交感神经系统的潜在疼痛机制

直接作用于感觉神经元受体

ACh可直接作用于感觉神经末梢的mAChRs和nAChRs。例如，尼古丁（nAChR激动剂）能适度激活C-伤害性感受器并引起轻度热敏化，而毒蕈碱（mAChR激动剂）虽不强烈兴奋伤害性感受器，却能显著降低其对机械和热刺激的敏感性。这种差异可能与感觉神经元上表达的AChR亚型多样性以及ACh释放的浓度和时机有关。

对伤害性介质和信号的影响

PNS通过AChR影响多种伤害性信号通路。瞬时受体电位（TRP）通道家族（如TRPV1, TRPA1）在化学性伤害感受中起关键作用，尼古丁可通过nAChR依赖和非依赖途径调节TRPV1活性。降钙素基因相关肽（CGRP）是重要的疼痛神经介质，内源性ACh通过nAChRs增强诱发的CGRP释放（促痛），而通过mAChRs抑制其释放（镇痛）。电压门控钙通道（VACCs）是神经元兴奋性的关键调节者，M₄mAChR的激活可抑制DRG神经元的高阈值VACCs，这可能是糖尿病神经病变疼痛中毒蕈碱镇痛效应增强的原因之一。此外，nAChR的α6亚基通过与P2X2/3受体直接相互作用和交叉抑制，参与外周和脊髓水平的镇痛。α7 nAChR的激活则可能通过TRAF6/NF-κB信号通路抑制促炎细胞因子释放，从而减轻炎症性疼痛。

抗炎作用

炎症是慢性疼痛的核心环节。ACh受体在巨噬细胞等免疫细胞上也有表达。副交感神经末梢释放的ACh，通过激活巨噬细胞上的nAChRs，可以抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1等促炎细胞因子的产生，这一机制被称为“胆碱能抗炎通路”。通过抑制炎症，PNS间接地减轻了疼痛。

三叉-副交感反射与头痛

起源于蝶腭神经节（SPG）的副交感纤维支配颅内外的血管结构，这些区域也是传递伤害性信息的三叉神经感觉纤维的靶点。三叉神经感觉传入的激活可通过CNS和SPG引发副交感神经激活，即三叉-副交感反射。该反射在偏头痛、丛集性头痛发作期间被激活，通过促进三叉-副交感血管舒张和激活脑膜肥大细胞脱颗粒，释放血管活性、促炎和神经致敏介质，加剧神经源性炎症和头痛。

副交感与交感神经系统的相互作用

ANS的交感（SNS）和副交感（PNS）分支通常具有拮抗效应。SNS已被证实能显著调节伤害性传入。因此，维持两者功能平衡对正常疼痛调节至关重要。副交感-交感相互作用可表现为神经损伤后神经支配模式的改变，以及PNS对SNS和下丘脑-垂体-肾上腺轴介导的应激反应的拮抗，从而间接影响疼痛感知。

胆碱能机制在伤害性感受中的双重性和情境依赖性

不同的AChR亚型和细胞类型参与了PNS的疼痛调节。总体而言，外周M₂和M₄mAChRs介导镇痛作用，而nAChR的激活则表现出双向性：既能直接兴奋伤害性感受器（促痛），特定亚型（如含α6的受体、α7激动）又能产生镇痛效应。这些看似矛盾的现象可能反映了：（1）AChR亚型在DRG/TG神经元中的特异性分布；（2）受体动力学/脱敏特性以及局部ACh浓度/作用时机；（3）体外研究中的组织和制备差异。

治疗转化

对PNS参与伤害性信息处理的深入理解推动了靶向副交感通路的创新疗法的发展。非侵入性迷走神经刺激（nVNS）已成为偏头痛和丛集性头痛的可行疗法。SPG的消融或射频热凝术也被用于管理头痛和口面部疼痛。未来研究应侧重于阐明非侵入性PNS调节的确切机制，优化刺激参数，并结合大型随机对照试验，确立其在更广泛慢性疼痛条件下的长期疗效和安全性。

结论

尽管感觉神经系统和PNS通常被视为独立的结构，但日益增多的证据支持PNS在各种疼痛条件下与感觉系统存在直接相互作用。此外，PNS通过调节免疫细胞等非神经元细胞，抑制疼痛通路中促炎介质的合成，间接缓解疼痛。PNS对疼痛的整体影响反映了多种机制的汇聚，包括直接抑制伤害性通路、减弱外周和中枢敏化，以及改善疼痛处理的情感和认知维度。未来的研究需要采用综合性的方法框架，跨越基础、转化和临床研究，以阐明PNS在疼痛中分层、情境依赖性的作用，从而为设计针对自主神经平衡的创新性、机制导向的干预措施铺平道路，改善慢性疼痛患者的预后。