儿童急性白血病异基因造血干细胞移植后预防性供者淋巴细胞输注的疗效与安全性分析

《Blood Research》：Prophylactic donor lymphocyte infusions after first allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with acute leukemia

本研究针对儿童急性白血病(AL)异基因造血干细胞移植(HSCT)后复发率高的问题，开展预防性供者淋巴细胞输注(DLI)的前瞻性研究。结果显示101例患儿5年总生存率(OS)达88.74%±3.70%，事件无生存率(EFS)达79.66%±4.92%，且累积DLI剂量>4.75×107/kg与良好预后相关。该方案为降低移植后复发风险提供了安全有效的新策略。

　　

在儿童血液肿瘤治疗领域，急性白血病(AL)始终是威胁儿童生命健康的主要恶性疾病。尽管异基因造血干细胞移植(HSCT)通过其强大的移植物抗白血病(GVL)效应为患者带来了治愈希望，但移植后复发仍是导致治疗失败的主要原因。数据显示，急性髓系白血病(AML)移植后复发率高达30%-80%，而传统治疗性供者淋巴细胞输注(DLI)因白血病细胞增殖迅速，在儿童患者中的疗效有限。如何在不显著增加移植物抗宿主病(GVHD)风险的前提下，有效预防移植后复发，成为临床亟待突破的瓶颈问题。

在此背景下，北京儿童医院干细胞移植科团队在《Blood Research》发表了最新研究成果，探讨预防性DLI在儿童急性白血病移植后维持治疗中的可行性。研究团队采用回顾性观察研究方法，纳入2015年10月至2024年10月期间接受预防性DLI的101例急性白血病患儿，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)42例、急性髓系白血病(AML)54例、混合表型急性白血病(MPAL)5例。所有患者均来自北京儿童医院及保定院区，移植前疾病状态以首次完全缓解(CR1)为主(78例)。

关键技术方法包括：采用清髓性预处理方案（含Ara-C+Bu+Cy+ATG+Me-CCNU等四种组合），GVHD预防采用环孢素A(CsA)、霉酚酸酯(MMF)或短期甲氨蝶呤(MTX)，DLI在停用免疫抑制剂4周后开始，以梯度递增方式输注CD3⁺淋巴细胞（起始剂量5×10⁶/kg或1×10⁷/kg），通过定期监测微小残留病(MRD)和嵌合状态调整输注策略。

研究结果方面，通过系统分析揭示了多个重要发现：

DLI输注情况显示，患者中位首次DLI时间为移植后306.26天（范围51.00-1016.00），中位累积输注剂量为5.00×10⁷/kg（范围0.50-36.20）。值得注意的是，AML患者累积DLI剂量显著高于ALL患者（6.22×10⁷/kg vs 3.51×10⁷/kg，P=0.01），这可能反映了临床医生对不同疾病风险程度的差异化治疗策略。

并发症分析发现，DLI后GVHD发生率为46.53%，其中绝大多数为轻度（I-II级42例），仅5例发展为重度GVHD（III-IV级）。GVHD主要累及皮肤和口腔，中位持续时间为104.00天，所有病例均通过对症治疗得到控制，无GVHD相关死亡事件发生。亚组分析显示，ALL、AML和MPAL患者的GVHD发生率分别为57.14%、37.04%和60.00%，但组间差异无统计学意义（χ²=3.08，P=0.21）。

生存分析结果令人鼓舞，中位随访1094.00天后，全组5年OS和EFS分别达到88.74%±3.70%和79.66%±4.92%，累积复发率为15.84%。特别值得注意的是，不同白血病类型预后存在显著差异：ALL组5年OS为97.37%±2.60%，MPAL组达到100%，而AML组相对较低（73.42%±8.93%）。EFS分析同样显示AML组预后较差（69.34%±7.77% vs ALL组90.48%±5.59%），提示AML生物学特性可能影响DLI疗效。

预后因素探索发现，GVHD发生与生存率无显著相关性。GVHD组与非GVHD组的5年OS分别为85.20%±5.91%和84.70%±8.37%（χ²=0.39，P=0.53），EFS分别为84.90%±5.87%和74.63%±7.73%（χ²=0.98，P=0.32）。这一发现挑战了传统认为GVHD是GVL效应必要条件的观点，提示预防性DLI可能通过独立机制发挥抗白血病作用。

风险因素分析揭示，DLI启动时间延迟（中位335.50天 vs 272.50天，P=0.04）和较高累积剂量（5.73×10⁷/kg vs 4.28×10⁷/kg，P=0.02）与GVHD发生显著相关。尤其重要的是，移植后曾有GVHD病史的患者DLI后GVHD发生率显著增高（51.90% vs 27.27%，P=0.04），这为临床个体化DLI策略制定提供了重要依据。

研究结论与讨论部分强调，预防性DLI作为儿童急性白血病移植后维持治疗手段，在保证安全性的同时显著改善了长期生存。其作用机制可能涉及多环节免疫调节：通过供受体组织相容性抗原差异激活供者来源T细胞/NK细胞，清除残留白血病克隆；同时逆转T细胞耗竭状态，增强T细胞受体多样性，提升抗肿瘤能力。特别值得关注的是，该研究首次通过ROC曲线分析确定累积DLI剂量>4.75×10⁷/kg为预后良好的预测指标，为DLI剂量优化提供了量化依据。

尽管研究存在单中心回顾性设计的局限性，但作为目前样本量最大的儿童预防性DLI研究，其结果为该领域提供了重要循证医学证据。未来研究方向应包括前瞻性验证最佳DLI时机和剂量，探索DLI联合去甲基化药物/来那度胺等免疫调节剂的协同效应，以及建立基于分子标志物的个体化治疗方案。这项研究为改善儿童急性白血病移植后预后开辟了新途径，具有重要的临床推广价值。