奥雷巴替尼靶向BCR-FGFR1融合基因治疗8p11骨髓增殖性综合征：首例病例报告与疗效验证

《Annals of Hematology》：Olverembatinib for 8p11 myeloproliferative syndrome with a positive BCR-FGFR1 fusion gene: a case report

本刊推荐：针对罕见且侵袭性强的8p11骨髓增殖性综合征(EMS)缺乏有效疗法的难题，研究人员开展了奥雷巴替尼(olverembatinib)靶向治疗BCR-FGFR1融合基因阳性EMS的个案研究。通过超过一年的随访证实，该第三代TKI单药治疗可实现血液学缓解、细胞遗传学缓解及部分分子学缓解，且安全性良好，为FGFR1重排肿瘤的靶向治疗提供了新选择。

　　

在血液恶性肿瘤的浩瀚星海中，存在着一类极其罕见却异常凶险的疾病——8p11骨髓增殖性综合征（8p11 myeloproliferative syndrome, EMS），它因染色体8p11.2位点的纤维母细胞生长因子受体1（FGFR1）基因易位而闻名。这种疾病如同潜伏的暗流，患者往往在短期内病情急剧恶化，迅速进展为急性白血病，预后极差。更令人棘手的是，目前医学界对于EMS仍缺乏有效且可靠的标准治疗方案，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）虽是唯一可能根治的手段，却因供体稀缺、费用高昂及移植过程复杂，将许多患者挡在了希望之门之外。

正是在这一充满挑战的背景下，一项发表于《Annals of Hematology》的病例研究报告带来了新的曙光。该研究聚焦于一例临床表现酷似慢性粒细胞白血病（CML），但实则携带BCR-FGFR1融合基因的EMS患者，探索了国产第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——奥雷巴替尼（olverembatinib）的单药治疗效果。

为了明确诊断并评估疗效，研究团队运用了多项关键技术。他们首先通过骨髓细胞形态学分析和活检进行初步评估。继而，综合运用染色体G显带核型分析、荧光原位杂交（FISH）以及RNA测序（RNA-seq）技术，精准地鉴定出导致疾病的分子元凶——BCR-FGFR1融合基因。在治疗过程中，研究人员定期通过外周血常规监测、骨髓FISH检测融合基因信号、RT-PCR定量融合转录本水平以及染色体核型分析，来动态评估患者的血液学、细胞遗传学及分子学反应。

病例诊断与特征

患者为51岁男性，因腹痛、泌尿系统症状及体重减轻就诊。初期血常规显示白细胞（WBC）计数极高（161.04×10⁹/L），疑似慢性粒细胞白血病（CML），但羟基脲治疗效果不佳。转入本研究所在医院后，经系统检查，排除了肝脾淋巴结肿大。骨髓细胞学显示增生明显活跃，以中性粒细胞系为主。关键的诊断环节在于遗传学检测：FISH检测提示存在BCR重排而非典型的BCR-ABL1融合；RT-PCR检测BCR-ABL为阴性；染色体核型分析发现涉及8p11.2区域的异常[46, XY, add(8)(p11.2)]。针对这一线索，进一步采用FGFR1断裂探针进行FISH检测，显示92%的细胞存在信号分离，最终通过RNA测序确诊为BCR基因第4外显子与FGFR1基因第10外显子融合。

治疗过程与疗效评估

患者于2022年9月开始接受奥雷巴替尼（40mg，隔日一次）单药治疗。治疗期间耐受性良好，仅出现一次带状疱疹感染，经抗病毒治疗后痊愈，未发生血液学毒性、肝损伤或其他严重不良事件。疗效评估显示：治疗7个月（2023年4月）时，骨髓细胞学检查达到完全缓解状态，FISH检测FGFR1断裂信号降至34.0%，BCR-FGFR1转录本水平为76.27%，染色体核型显示异常克隆比例减少[46,XY,t(4;8)(q31;p11)[2]/46,XY[2]]，表明获得血液学缓解和初步细胞遗传学改善。

治疗13个月（2023年10月）时，疗效进一步深化：FISH检测FGFR1断裂信号显著降至12.0%，BCR-FGFR1转录本水平降至24.20%，染色体核型转为完全正常[46,XY[20]]，同时初诊时检出的STAG2、PHF6等基因突变转为阴性，标志着获得了细胞遗传学缓解。

截至2024年9月，持续超过一年的随访显示，患者血常规指标维持在正常范围（WBC 7.8×10⁹/L, Hb 145 g/L, PLT 174×10⁹/L），FISH检测FGFR1断裂信号降至7.0%，BCR-FGFR1转录本水平降至16.55%，染色体核型持续正常，评估为部分分子学反应（PR）。

研究结论与意义

本病例报告首次详细证实了国产第三代TKI奥雷巴替尼单药治疗BCR-FGFR1融合阳性EMS的有效性和安全性。研究结论指出，奥雷巴替尼能够通过抑制异常活化的FGFR1酪氨酸激酶，诱导EMS肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖，从而使患者获得持续且深度的治疗反应。尽管最终评估为部分分子学缓解（PR），而非完全分子学缓解，但这一成果对于缺乏有效靶向药物的EMS而言，已属重大突破。其重要意义在于：首先，为无法立即接受造血干细胞移植的EMS患者提供了一个有效的桥接治疗或维持治疗选择，能够有效控制病情进展，为等待移植创造机会。其次，拓展了奥雷巴替尼的临床应用范围，超越了其最初针对的BCR-ABL1阳性白血病，显示出其对其他酪氨酸激酶驱动肿瘤（如FGFR1重排）的潜在广谱抑制活性。最后，该案例强调了对于BCR-ABL阴性但临床表现类似CML的患者，进行包括核型分析、FISH和RNA测序在内的全面遗传学检测至关重要，以避免误诊并发现潜在的治疗靶点。总之，本研究为罕见侵袭性血液肿瘤的精准靶向治疗提供了新的思路和有力的临床证据，奥雷巴替尼有望成为此类患者治疗武器库中的重要一员。