多组学研究表明，与琥珀酰化相关的基因通过代谢重编程调控癫痫的发作

《Mammalian Genome》：Multi-omics reveals that genes linked to succinylation regulate the onset of epilepsy through metabolic reprogramming

本研究通过孟德尔随机化分析发现CTBP1基因高表达显著增加癫痫风险（OR=1.052，p=0.0026），其致病机制与神经保护性鞘脂类（如Sphingomyelin）减少及甲基琥珀酸积累相关，其中Sphingomyelin介导效应占比25.71%。单细胞转录组学揭示癫痫患者的兴奋性神经元中CTBP1特异性高表达，并出现NRG3-ERBB4轴信号增强及神经免疫代谢通路重构。首次整合多组学证据阐明CTBP1通过代谢重编程和神经元异质性调控促进癫痫发生发展。

　　

摘要

琥珀酰化修饰与癫痫之间的关系尚未明确，其调节途径中代谢失衡的潜在中介作用需要进一步研究。本研究结合了孟德尔随机化（MR）和单细胞转录组技术，以探讨与琥珀酰化相关的基因、血浆代谢物与癫痫之间的因果关系。具体而言，利用eQTLGen和血浆代谢物数据库进行了双样本MR分析，评估遗传工具变量并量化因果效应。采用两步MR方法来识别介导这些遗传效应的潜在代谢途径。该研究整合了癫痫患者颞叶的单细胞数据，以描绘特定细胞类型的基因表达和调控网络。MR分析发现，CTBP1基因的表达升高显著增加了癫痫的风险（OR = 1.052，p = 0.0026）。这种致病效应是通过八种代谢物的失调来介导的：六种具有神经保护作用的鞘脂和神经酰胺的水平降低（β < 0），同时伴有促癫痫代谢物甲基琥珀酸的积累（β > 0）。其中，鞘磷脂（d18:1/21:0、d17:1/22:0、d16:1/23:0）的中介作用最强（25.71%）。单细胞转录组分析进一步显示，CTBP1在兴奋性神经元中高度表达。在癫痫患者的颞叶中，这些神经元表现出重新连接的细胞间通信，主要表现为NRG3-ERBB4轴信号通路的增强，以及神经免疫和代谢途径的改变。本研究首次提供了多组学证据，表明CTBP1可能通过代谢重编程和神经元异质性调控促进癫痫的发生，提示CTBP1介导的代谢重编程在颞叶兴奋性神经元病理过程中可能起作用。