低强度脉冲超声对舌下神经的神经调控治疗阻塞性睡眠呼吸暂停：一项动物研究

《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》：Low-Intensity Pulsed Ultrasound Neuromodulation of the Hypoglossal Nerve for the Treatment of Sleep Apnea: An Animal Study

本刊编辑推荐：为克服阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）现有疗法侵入性强、患者依从性差等问题，研究人员开展了低强度脉冲超声（LIPUS）非侵入性神经调控舌下神经（HN）的动物实验。结果表明，LIPUS可有效激活颏舌肌（GM）活动、改善血氧饱和度并诱导舌体运动，且未造成组织损伤。该研究为OSA治疗提供了具有潜力的无创替代方案。

　　

每当夜幕降临，有些人看似平静的睡眠背后却隐藏着呼吸反复暂停的危险——这就是阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）患者的真实困境。OSA是一种常见的睡眠障碍，其特征是上气道在睡眠期间反复塌陷，导致呼吸中断、间歇性低氧和睡眠碎片化。据统计，仅在美国就有约4600万成年人受此困扰，每年因未确诊OSA造成的经济负担高达1496亿美元。目前主流疗法包括持续气道正压通气（Continuous Positive Airway Pressure, CPAP）设备和植入式舌下神经（Hypoglossal Nerve, HN）电刺激（Electrical Stimulation, ES）。然而，CPAP需要整夜佩戴面罩，容易造成不适甚至舌肌损伤；而植入式电极虽然效果明确，却需通过手术放置，伴随感染、血肿等风险，且长期安全性尚未完全验证。

有没有一种方法既能精准激活舌下神经、维持气道通畅，又无需切开皮肤、植入异物？台湾成功大学生物医学工程研究所的黄智聪教授团队将目光投向了低强度脉冲超声（Low-Intensity Pulsed Ultrasound, LIPUS）技术。LIPUS通过机械压力、声辐射力等非热效应调节神经兴奋性，此前已被证实可促进周围神经再生和运动神经元活化。研究人员假设，LIPUS能够无创地调控舌下神经，从而增强颏舌肌（Genioglossus Muscle, GM）活动、改善上气道功能。为此，他们在麻醉小鼠模型上展开实验，并将成果发表于《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》。

研究团队采用1 MHz超声换能器对小鼠颈部舌下神经进行刺激，通过肌电图（Electromyography, EMG）记录颏舌肌活动，同时监测血氧饱和度和舌位移变化，并利用组织学染色和温度测量评估安全性。结果表明，LIPUS在三种强度（US1: 354 mW/cm²、US2: 510 mW/cm²、US3: 667 mW/cm²）下均能显著增强颏舌肌的时相性活动（最高达基线186.78%±23.84%）和紧张性活动（最高达基线163.38%±8.22%），且呼吸节律保持稳定。与电刺激（ES）相比，LIPUS在相近效能下避免了电流扩散引起的组织伪影。更重要的是，切断舌下神经后LIPUS的肌电反应完全消失，证实其作用依赖于完整的神经通路。

功能学指标进一步验证了LIPUS的疗效：刺激期间小鼠血氧饱和度从90.17%±0.55%升至91.58%±0.53%，低氧事件频率从11.67±1.43次/ session降至6.00±0.73次。通过33 MHz高频超声针式换能器实时成像，研究者直观捕捉到刺激期舌位移幅度增大，且波形周期性与呼吸同步，说明LIPUS在增强舌运动的同时未干扰生理节律。

安全性方面，H&E（苏木精-伊红）染色显示喉部肌肉和舌下神经形态完整，无炎症或退化迹象；免疫组化（IHC）检测缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达未见上调，排除细胞缺氧应激；温度监测表明刺激5分钟仅使组织升温约2°C（从28.27°C±0.43°C至30.83°C±0.12°C），符合FDA安全标准，证实LIPUS的神经激活主要源于非热机制。

LIPUS刺激舌下神经增强小鼠颏舌肌活动

通过肌电图记录发现，LIPUS可剂量依赖性提升颏舌肌的时相性和紧张性活动，且刺激结束后活动水平逐渐恢复，表明其效应具有可逆性和可控性。

电刺激舌下神经对颏舌肌活动的调控

对比实验显示，电刺激（0.1-1.0 mA）虽能激活颏舌肌，但在0.5 mA（PE2）以上出现饱和效应，且刺激伪影干扰信号质量，突显LIPUS在精准调控方面的优势。

舌下神经切断后肌电反应消失

神经切断实验证实LIPUS的肌电反应完全依赖舌下神经通路，而电刺激仍可记录到由电流扩散引起的伪影，说明LIPUS具有更高的靶向特异性。

LIPUS提升麻醉小鼠血氧饱和度

血氧监测表明LIPUS不仅能提高平均血氧水平，还显著减少低氧事件发生频率，提示其可通过维持上气道通畅改善呼吸功能。

LIPUS诱导舌运动的高频超声成像验证

高频超声M模式成像直观显示刺激期舌位移幅度增大，且位移波形与呼吸节律同步，为LIPUS的神经-肌肉激活提供了直接影像学证据。

LIPUS对舌下神经及周围组织安全性验证

组织学与分子生物学分析表明，LIPUS未引起神经或肌肉结构损伤、炎症反应或细胞缺氧；温升监测证实其效应主要由非热机制介导，安全性符合临床转化要求。

本研究首次系统论证了LIPUS作为非侵入性舌下神经调控技术的可行性。相较于传统电刺激，LIPUS避免了手术创伤与植入物相关风险，并通过声学精准聚焦实现神经特异性激活。其在改善舌肌功能、稳定血氧水平方面的效能与电刺激相当，且具备可逆调控、无热损伤等优势。尽管当前实验在健康麻醉动物中完成，尚未模拟OSA病理状态，但为后续在肥胖或气道梗阻模型中的研究奠定了方法学基础。未来通过优化超声参数、开发便携式刺激装置，LIPUS有望成为CPAP不耐受或拒绝手术患者的替代疗法，甚至实现“监测-刺激”一体化的智能OSA管理闭环。这项融合声学工程与神经科学的创新探索，为正迈向无创治疗时代的睡眠医学注入了新的活力。