《Experimental Neurology》：Molecular regulation of exercise training on hippocampal neuroprotection in post-traumatic brain injury: A systematic review
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创伤性脑损伤后运动训练通过降低海马区氧化应激（ROS、MDA减少）、抑制神经炎症（GFAP、IL-1β下降）、减少凋亡（caspase-3活性降低）及增强线粒体功能（PGC-1α、电子传递链提升）和神经发生（BrdU增加），显著改善认知功能与行为。
法尔汉·优素福（Farhan Yousaf）| 肖恩·高（Sean Kao）| 沙希德·伊萨克（Shahid Ishaq）| 申达·李（Shin-Da Lee）
中国医科大学康复科学研究生院物理治疗系，台湾台中
摘要
目的
创伤性脑损伤（TBI）会引发氧化应激、神经炎症、程序性细胞死亡、线粒体功能障碍、神经营养信号传导受损以及神经发生减少，从而导致海马区功能障碍。运动训练是一种具有潜在神经保护作用的非药物干预措施。本系统评价旨在探讨运动训练对TBI后神经生物学机制和认知功能的影响。
方法
根据PRISMA 2020指南，检索了截至2025年7月的PubMed、Embase和Web of Science数据库。在1855条记录中，纳入了44项涉及TBI后动物模型和运动训练作为干预措施的研究。运动方案包括自主轮跑、跑步机跑步和游泳，持续时间从7天到94天不等，每周进行4-7次。纳入研究的质量通过CAMARADES checklist进行评估。
结果
运动训练降低了TBI后啮齿动物的海马区活性氧（ROS）、小胶质细胞反应性、促炎细胞因子和caspase-3活性，同时提高了总抗氧化能力（TAC）和抗凋亡标志物水平。它还增加了PGC-1α、电子传递系统活性、BDNF、TrkB和Synapsin-1的表达，并促进了神经发生。功能上，运动改善了TBI后啮齿动物的认知功能、空间学习能力和记忆力，减少了焦虑和抑郁样行为。
结论
运动训练减少了TBI后啮齿动物的氧化应激和神经炎症，抑制了细胞凋亡，增强了线粒体功能、神经营养信号传导、神经发生和认知功能。（PROSPERO: CRD420251072276）
引言
创伤性脑损伤（TBI）是由外部力量引起的脑损伤，是全球主要的健康负担之一，约有6900万人受到影响，其中约81%为轻度/中度TBI（Dewan等人，2019年）。除了急性病理生理效应外，TBI还通过神经退行性变化导致运动和认知能力逐渐下降（Kang等人，2025年）。病理生理变化包括氧化应激、神经炎症、细胞凋亡、线粒体功能障碍、神经营养信号传导受损以及神经发生抑制，这些因素共同破坏了海马区功能（Orr等人，2024年）。运动训练作为一种非药物干预措施，能够调节这些分子机制并改善认知功能（Leddy等人，2018年）。
氧化应激是由于Nrf2和沉默信息调节因子2（Sir2）的抗氧化信号通路下调引起的，这限制了抗氧化基因的转录并影响了其活性（Bhowmick等人，2019年；Wu等人，2013年）。这会导致活性氧（ROS）积累、脂质过氧化以及钠-钾三磷酸酶（Na?/K?-ATPase）泵等氧化还原敏感靶标的损伤（Cassol等人，2022年；Lima等人，2009年）。神经炎症表现为同种异体移植炎症因子1（Aif1）、整合素α亚基M（Itgam）和白细胞介素1β（Il1b）mRNA的上调，小胶质细胞的激活，以及STAT3/Il6介导的星形胶质细胞反应性增强，进而增加GFAP和TNF-α的表达并维持慢性炎症信号传导（Ageeva等人，2024年；Brás等人，2020年；Ceyzériat等人，2018年）。细胞凋亡的特征是DNA片段化、microRNA-21（miR-21）和microRNA-34a（miR-34a）上调Bax的表达，Bcl-2/Bax比率降低，细胞色素c释放，caspase-3激活，以及含有CARD结构的Speck样蛋白（ASC）/caspase-3信号通路参与，同时热休克蛋白20（HSP-20）和70（HSP-70）减少（Akamatsu和Hanafy，2020年；Bao等人，2014年；Kim等人，2020年；O'Brien等人，2020年）。
TBI后的线粒体功能障碍表现为PGC-1α信号通路受损，电子传递链活性降低，ATP生成减少（Chen等人，2023年；Dai等人，2025年；Thapak和Gomez-Pinilla，2024年）。神经营养信号传导因BDNF/TrkB下调而受损，导致ERK1/2和CREB的磷酸化减少（Atkins等人，2009年；Wang等人，2024b），进而干扰突触蛋白的转录和神经元存活程序（Ortega-Martínez，2015年）。TBI会改变海马区的神经发生，通常会减少增殖标志物（Ki-67、BrdU）和未成熟神经元标志物（DCX）的表达，但具体程度取决于损伤的严重程度和时间（Kee等人，2002年；Rola等人，2006年）。损伤后的轴突病变可能因髓鞘相关抑制分子（如Nogo-A）的存在而加剧，尽管这些分子在不同脑区和损伤模型中的作用有所不同（Filbin，2003年；Goldberg和Barres，2000年）。
尽管之前的研究已经探讨了TBI后的某些分子机制，但没有一项研究全面评估运动训练如何调节海马区的氧化应激、炎症、细胞凋亡、线粒体功能、神经营养信号传导和神经发生（Amanollahi等人，2023年；Hiebert等人，2015年；Lin等人，2021年）。然而，关于运动训练对TBI后海马区分子紊乱和认知功能影响的文献较少。因此，本系统评价旨在评估运动训练对海马区恢复以及TBI后氧化应激、神经炎症、细胞凋亡、线粒体功能、神经营养信号传导和神经发生的分子调控作用。
方法
本系统评价遵循PRISMA 2020指南进行，并在PROSPERO平台注册（CRD420251072276）（Haddaway等人，2022年）。
结果
在PubMed（349篇）、Web of Science（529篇）和EMBASE（977篇）中共找到1855篇文章。剔除165篇重复文献后，通过标题和摘要筛选出1636条记录。排除的标准包括不相关的动物模型（734篇）、不相关的干预措施（637篇）、不相关的研究设计（201篇）、不相关的脑区（39篇）和不相关的结果（27篇）。最终选取52篇文章进行进一步评估，其中6篇文章提到了与研究无关的内容。
讨论
本系统评价强调了运动训练在TBI后的神经保护作用，表明运动训练通过协调调节海马区分子通路显著改善了认知功能。TBI后的运动训练通过降低MDA和ROS等指标减轻氧化损伤，同时激活海马区的Nrf2-ARE通路增强抗氧化防御。然而，这一机制并未在所有纳入的研究中得到一致验证。
结论
本系统评价表明，运动训练有助于海马区的恢复，并调节TBI后啮齿动物的分子机制。运动训练降低了海马区的氧化应激，表现为Nrf2活性和抗氧化酶活性的增加。它抑制了GFAP、IBA1、IL-1β和TNF-α等神经炎症标志物，并通过下调caspase-3和其他凋亡标志物来减少细胞凋亡。
作者贡献声明
法尔汉·优素福（Farhan Yousaf）： 数据可视化、方法学设计、数据整理、概念构建、审稿与编辑、初稿撰写。
肖恩·高（Sean Kao）： 方法学设计、数据整理、审稿与编辑。
沙希德·伊萨克（Shahid Ishaq）： 方法学设计、数据整理、审稿与编辑。
申达·李（Shin-Da Lee）： 项目监督、项目管理、方法学设计、数据整理、审稿与编辑。
出版同意
由于手稿不包含人类数据，因此不适用出版同意要求。
伦理考量
由于本评价不涉及人类参与者，因此无需伦理批准。
资金来源
本研究未获得任何外部资金或资助。
