脂质调控机械敏感离子通道功能的结构生物物理学研究

《Biophysical Journal》：Outstanding Doctoral Research in Biophysics Award Application Essay

本研究聚焦机械敏感离子通道（Piezo、OSCA/TMEM63）与电压门控钠通道的脂质调控机制。通过分子动力学模拟结合实验验证，揭示PIP2通过稳定钠通道失活态抑制活性，发现OSCA/TMEM63家族兼具离子通道与脂质翻转酶双功能，阐明胆固醇等脂质成分通过调控膜曲率与蛋白构象影响机械传感。成果为癫痫、慢性疼痛等疾病提供了新型靶点思路。

　　

当2021年诺贝尔生理学或医学奖授予机械敏感离子通道Piezo的发现时，这类能感知压力与牵张力的膜蛋白迅速成为生物物理学研究的热点。作为细胞膜的"力传感器"，Piezo通道不仅让我们能感知椅面的压力、物体的纹理，还参与血管发育与骨骼形成等关键生理过程。然而，学界长期将围绕通道的脂质分子视为被动环境背景，直至Yiechang Lin在博士研究中揭开脂质与膜蛋白动态互作的精密调控网络。

为系统解析脂质对离子通道功能的调控机制，研究人员采用多尺度研究方法：首先通过分子动力学模拟（Molecular Dynamics, MD）构建原子精度的膜蛋白-脂质体系，模拟时间尺度达微秒级；结合冷冻电镜结构数据与斑片钳电生理记录，验证计算预测的生物学功能；针对TMEM63蛋白家族的研究则整合结构生物学与功能分析，与实验团队合作证实其双功能特性。

Piezo通道与膜曲率的双向调控

研究发现Piezo独特的碗状结构主动重塑细胞膜形成穹顶，膜张力变化通过改变曲率触发通道构象变化。更关键的是，Piezo选择性招募磷酸肌醇（phosphoinositides）等脂质至其调控位点，形成稳定的功能调控模块。这种蛋白-脂质的共进化关系表明，脂质环境不仅是结构支撑，更是机械敏感性的精密调节器。

PIP₂对电压门控钠通道的失活调控

通过模拟骨骼肌钠通道（voltage-gated sodium channel）在含1% PIP₂的天然膜环境中的动态过程，发现PIP₂与通道失活结构域结合，将其稳定在离子非传导状态。进一步机制分析显示，该脂质可能阻碍恢复域（recovery domain）的重构，从而延缓通道从失活中恢复。该发现为过度兴奋性疾病（如癫痫、慢性疼痛）的脂质干预策略提供了理论依据。

OSCA/TMEM63家族的双功能机制

结构比对显示TMEM63与已知脂质翻转酶（scramblase）具有同源性，其亲水沟槽中存在跨膜脂质带。功能实验证实该家族蛋白能促进磷脂在膜双分子层间的翻转，首次揭示机械敏感离子通道同时具备脂质转运功能。分子动力学模拟进一步发现胆固醇通过稳定通道闭合构象抑制翻转活性，呈现脂质成分对蛋白功能的精细调控。

本研究通过多学科交叉方法系统阐释了脂质与膜蛋白的动态互作机制：Piezo通道通过塑造局部膜曲率优化机械敏感性，电压门控钠通道受PIP₂变构调控，TMEM63家族则展现离子传导与脂质转运的双重功能。这些发现突破了对膜蛋白功能的传统认知，确立脂质不仅是结构支架更是主动调控因子。相关成果发表于《Biophysical Journal》，为机械生物学领域提供新范式，并为神经疾病治疗开发开辟了以脂质-蛋白界面为靶点的新途径。