综述：被忽视的子宫因素：解锁早发性卵巢功能不全中子宫内膜的潜力

《TRENDS IN Molecular Medicine》：The overlooked uterine factor: unlocking endometrium potential in premature ovarian insufficiency

本综述聚焦于早发性卵巢功能不全（POI）中被长期忽视的子宫内膜病变。文章系统阐述了POI子宫内膜在组织学、分子特征及功能容量上的多层级病理改变，揭示了其独立于低雌激素状态的内在缺陷。作者重点探讨了靶向子宫内膜异常（如免疫微环境失调、关键分子ERα/HOXA10/FSHR表达下调）的新型治疗策略（如免疫调节、干细胞疗法），为改善POI患者生育结局提供了新视角。

　　

超越卵巢：子宫内膜功能障碍作为早发性卵巢功能不全的关键前沿

卵巢是女性整合生殖与内分泌功能的关键器官。早发性卵巢功能不全（POI）指女性在40岁前出现卵巢功能衰退，其特征为卵泡耗竭和雌激素缺乏。传统研究多集中于卵巢本身，然而，子宫与卵巢通过“子宫-卵巢轴”构成一个功能整体。POI不仅导致卵巢储备减少，其相关的子宫内膜病变同样对生育能力构成重大挑战，这解释了为何即使使用捐赠卵子进行辅助生殖，POI患者的成功率依然显著偏低。

POI中激素失调在子宫内膜功能障碍中的作用

POI导致显著的激素失调，特别是低雌激素状态，直接损害子宫内膜功能。雌激素缺乏直接抑制子宫内膜腺体和基质细胞的增殖，并促进细胞凋亡，导致子宫内膜变薄和萎缩。同时，POI特征性的孕酮缺乏破坏了子宫内膜正常的分泌期转化和蜕膜化过程，即使补充雌激素，缺乏孕酮预刺激的子宫内膜仍难以获得正常的容受性。

此外，POI患者中显著升高的促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）可能对子宫内膜产生直接负面影响。慢性FSH过高可能通过激活子宫内膜基质细胞上的异位FSH受体，诱导细胞过早衰老，并降低其蜕膜化能力。LH升高则可能通过调节血管生成因子影响子宫内膜血管化。

POI中子宫内膜功能障碍的组织学改变和分子变化

在组织学层面，POI患者的子宫内膜呈现明显的萎缩性改变，包括厚度显著减少、腺体结构减少和基质致密。在超微结构水平，作为植入窗口期标志的胞饮突表现出密度降低、形态异常等显著缺陷。

在分子层面，POI子宫内膜出现一系列关键改变。增殖标志物Ki-67表达显著下调，表明细胞更新受损。雌激素受体α（ERα）和作为子宫内膜容受性主调控因子的HOXA10表达也显著降低。这些改变共同导致子宫内膜容受性受损。

尤为重要的是POI子宫内膜的免疫微环境失调。其特征是向促炎性T辅助细胞（Th）1反应的显著转变，表现为干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高，同时抗炎细胞因子IL-4相对减少。这种状态还伴有子宫自然杀伤（uNK）细胞浸润增加。这种促炎环境可能直接抑制滋养层细胞侵袭并破坏螺旋动脉重塑，对早期妊娠事件产生不利影响。

POI的子宫内膜容受性受损

子宫内膜容受性，即“植入窗口期”（WOI），是子宫内膜允许胚胎附着和随后侵入的短暂状态。在POI中，卵巢功能障碍导致的低雌激素和孕酮信号紊乱引起子宫内膜成熟异常。

临床数据支持子宫内膜因素的重要性。研究表明，特别是特纳综合征的POI患者，在接受卵子捐赠后，其生化妊娠率更高，临床妊娠成功率更低，早期妊娠丢失增加，这凸显了子宫内膜对生殖失败的贡献。因此，POI相关的不孕不仅是卵巢缺陷，也涉及子宫内膜功能障碍。

针对POI子宫内膜功能障碍的治疗策略

目前尚无治愈POI子宫内膜功能障碍的方法，但多种策略旨在优化子宫内膜健康。

激素替代疗法（HRT）是POI管理的基石。序贯雌孕激素方案能有效复制生理周期，使大部分患者子宫内膜恢复分泌期转化，厚度增加。然而，HRT效果存在个体差异，且长期使用有相关风险。

干细胞疗法是一个新兴前沿。临床前研究表明，骨髓来源或子宫内膜间充质干细胞能迁移至受损子宫内膜，通过旁分泌血管内皮生长因子（VEGF）等因子增加内膜厚度，恢复腺体密度。在POI动物模型中，干细胞移植能上调ER表达，临床试验显示部分患者能获得适合胚胎移植的子宫内膜。但临床转化仍面临细胞来源、输送方法和长期安全性等挑战。

其他潜在疗法包括免疫调节，旨在逆转不利于胚胎植入的局部炎症状态；局部生长因子灌注（如粒细胞集落刺激因子G-CSF）以直接刺激血管生成和上皮再生；以及基因和再生医学疗法（如CRISPR/Cas9技术纠正容受性相关基因缺陷）。子宫内膜类器官模型为疾病建模、药物敏感性测试和个性化治疗筛选提供了有力工具。

临床医生角点：POI的子宫内膜管理策略

POI的异质性要求摒弃“一刀切”的方法，转向精准的子宫内膜管理。治疗决策应基于患者年龄、生殖目标和个体子宫内膜表型。

对于有生育要求的育龄女性，核心目标是优化子宫内膜容受性。标准序贯HRT方案是基础。对反应不佳者（如子宫内膜持续<7 mm），可逐步采用低剂量阿司匹林、维生素E，或升级至再生干预如宫腔内G-CSF或富血小板血浆（PRP）灌注。对于反复植入失败（RIF）患者，可利用子宫内膜容受性阵列（ERA）指导移植时机。

对于青少年POI患者，管理策略需在促进子宫正常发育和 mitigating 长期风险间取得平衡。治疗应优先采用低剂量、序贯方案，模仿自然月经周期，并制定长期监测计划。

对于无生育要求或已完成家庭的POI患者，治疗重点转向“维持长期子宫内膜健康和整体生活质量”，目标是使用最低有效剂量的HRT预防子宫内膜萎缩及相关症状，同时最小化风险。

结语

POI是生殖医学中的一个重大临床挑战。将子宫内膜评估和靶向干预纳入POI患者标准管理至关重要。未来的研究重点应集中于利用先进子宫内膜分析技术（如类器官、单细胞转录组学）识别患者特异性分子特征，并开发 tailored 免疫调节或生长因子疗法以逆转容受性缺陷。通过同时靶向卵巢功能障碍和子宫内膜病理的综合双途径策略，有望从根本上改变临床实践，改善受影响女性的生育前景和生活质量。