传染病后遗症的百年阴影：从历史流行病学视角解析长期新冠(PAIS)的免疫学机制

《TRENDS IN Immunology》：The lingering shadow of epidemics: post-acute sequelae across history

本文聚焦新冠大流行引发的长期后遗症(Long COVID)，系统回顾了百余年来多种病原体（如流感病毒、EBV、伯氏疏螺旋体等）引发的急性感染后综合征(PAIS)的临床特征与免疫机制。研究通过整合历史疫情数据与现代分子技术，揭示了PAIS的共性病理基础——包括先天/适应性免疫失调、抗原持续存在及组织特异性损伤，并强调此类疾病常被污名化的现实困境。该综述为理解慢性感染后疾病的生物学机制提供了关键历史参照，呼吁加大对PAIS的多学科研究投入。

　　

当全球仍在应对SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）的短期影响时，一场更为隐蔽的健康危机——长期新冠（Long COVID）正逐渐浮出水面。据估计，约10%的新冠感染者会发展为长期新冠，其症状跨越多个器官系统，从持续性疲劳、认知障碍到自主神经功能紊乱，严重削弱患者的生活质量。然而，这种慢性疾病并非全新现象。早在19世纪末的“俄罗斯流感”疫情后，医生们就已记录到类似的“流感后衰竭”病例，患者表现为长期肌痛、神经炎和抑郁。历史总是惊人地相似：1918年H1N1流感大流行后出现的嗜睡性脑炎、20世纪脊髓灰质炎疫情衍生的“脊髓灰质炎后综合征”，乃至近年埃博拉幸存者中报告的慢性疲劳和神经认知缺陷，都指向一个共性规律——急性感染可能引发长期的生理功能紊乱。

为何病原体清除后，健康却无法完全恢复？这篇发表于《TRENDS in Immunology》的综述通过梳理百年来的疫情史料与现代免疫学证据，试图回答这一核心问题。作者指出，长期新冠的异质性与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）高度重叠，两者均存在明确的免疫失调特征。例如，患者常出现幼稚T细胞与B细胞比例失衡、中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）活性持续升高，以及针对病毒和自身抗原的抗体水平异常。更值得注意的是，即使常规临床检验结果正常，分子层面仍可检测到特异性生物标志物，如角膜神经纤维减少伴树突状细胞增多、血浆CCL11（嗜酸粒细胞趋化因子）水平升高等。这些发现挑战了“无异常检测结果即无疾病”的传统临床思维，揭示了PAIS（急性感染后综合征）的复杂生物学基础。

研究方法概述

本研究为综述性分析，不涉及原始实验数据。作者通过系统性文献检索，整合了历史疫情报告（如1889年俄罗斯流感、1918年西班牙流感）、临床队列研究（如SARS幸存者随访、莱姆病患者队列）以及现代免疫学技术成果。关键证据来源包括：基因组关联分析（GWAS）识别长期新冠与ME/CFS的易感基因位点（如FOXP4、BTN2A2）、单细胞转录组测序揭示免疫细胞亚群异常、角膜共聚焦显微镜观察神经纤维损伤，以及被动转移实验验证自身抗体的病理作用（如将长期新冠患者免疫球蛋白注入小鼠可诱发神经症状）。

研究结果

PAIS的百年历史证据

从1889年流感疫情到21世纪的埃博拉疫情，历史记录显示PAIS并非新冠独有。19世纪医生托马斯·德劳斯描述的“流感后衰竭”与长期新冠的多系统症状高度吻合；1918年流感后的嗜睡性脑炎病例虽罕见，却呈现特征性神经病理改变（如脑部血管周围单核细胞浸润）；而脊髓灰质炎幸存者在数十年后仍可进展为新的肌无力综合征。这些案例共同表明，病原体清除后，免疫系统的异常激活可能持续数年甚至终身。

ME/CFS：被污名化的PAIS典范

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）是理解PAIS的关键模型。自1955年伦敦皇家自由医院疫情首次描述以来，该病长期被误判为“群体性癔症”。直至近年研究才确认其生物学基础：患者存在线粒体功能异常、肠道菌群紊乱、自主神经调节障碍，以及运动后症状恶化（PEM）这一核心特征。值得注意的是，高达半数长期新冠患者符合ME/CFS诊断标准，且两者共享免疫异常标志，如CD8⁺T细胞耗竭和抗神经元自身抗体升高。

免疫失调的核心机制

长期新冠与ME/CFS的免疫学异常对比

先天免疫异常适应性免疫异常

• 单核细胞活化与疾病严重度相关
• GWAS提示FOXP4基因突变增加长期新冠风险
• 角膜神经纤维减少伴树突状细胞浸润
• NETosis相关蛋白持续升高• 幼稚T/B细胞比例下降，耗竭T细胞扩增
• 针对SARS-CoV-2与非SARS-CoV-2病原体的抗体水平升高
• 自身抗体攻击β肾上腺素能与毒蕈碱胆碱能受体
• 被动转移IgG可诱发动物模型神经症状

结论与展望

本文通过历史视角与现代免疫学证据的交叉验证，确立了PAIS作为一类具有共同生物学基础的疾病实体。长期新冠的研究突破为理解ME/CFS、莱姆病后综合征等长期被忽视的疾病提供了新范式。未来需重点探索三大方向：其一，明确不同病原体触发相似慢性症状的共享通路（如I型干扰素信号过度活化）；其二，开发能区分PAIS亚型的生物标志物组合；其三，推动针对免疫失调的靶向治疗（如调节T细胞功能或清除持续抗原）。唯有打破历史成见，加大对PAIS的跨学科投入，才能为全球数亿慢性后遗症患者带来希望。