SERT-H3Q5ser轴：肿瘤免疫表观遗传调控的新枢纽

《TRENDS IN Cancer》：Orchestrating tumor-immune epigenetics via SERT–H3Q5ser axis

本刊推荐：为解决肿瘤微环境中神经信号与表观遗传交叉调控机制不明的问题，曹灿晖团队系统探讨了血清素转运体(SERT)与组蛋白H3第5位谷氨酰胺血清素化(H3Q5ser)轴在肿瘤免疫中的作用。研究发现该轴通过整合胞外血清素信号与染色质重塑，调控肿瘤细胞恶性表型和免疫应答，为靶向神经-表观遗传界面的联合治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤研究领域，科学家们逐渐认识到神经系统与肿瘤微环境之间存在密切对话。传统上被视为神经递质的血清素（5-羟色胺，5-HT），近年来被发现在外周组织包括肿瘤微环境中扮演着重要信号分子的角色。这种神经信号如何影响肿瘤细胞的表观遗传状态，进而调控肿瘤免疫应答，成为癌症研究的前沿热点。

血清素的可利用性受到血清素转运体（SERT）的严格调控。SERT负责将细胞外的血清素转运至肿瘤细胞、星形胶质细胞或免疫细胞内。进入细胞后，血清素可通过转谷氨酰胺酶2（TGM2）的催化作用，共价结合到组蛋白H3第5位谷氨酰胺（H3Q5）上，这一过程被称为组蛋白血清素化（H3Q5ser）。这种修饰通常与激活性的组蛋白标记H3K4me3共存，通过增强转录因子TFIID的结合并保护H3K4me3免受去甲基化，从而促进基因转录。

曹灿晖在《TRENDS IN Cancer》发表的综述文章，系统阐述了SERT-H3Q5ser轴如何整合细胞外神经信号与染色质调控，进而影响肿瘤免疫和表观遗传可塑性。文章指出，这一轴心代表了癌症中神经生物学与表观遗传学的交汇点，其机制解析和临床转化可能为调控癌症表观遗传和激活抗癌免疫反应提供新策略。

研究人员在探讨这一主题时，主要依托于对临床前模型（如转基因小鼠模型）的分析、肿瘤患者样本的分子特征关联研究，以及利用单细胞RNA测序和空间多组学技术来解析肿瘤及其微环境中不同细胞群体的分子特征。这些技术方法有助于在复杂组织环境中精确描绘SERT表达和H3Q5ser修饰的细胞特异性分布与功能。

肿瘤内在的SERT-H3Q5ser轴作用

研究表明，血清素能信号与肿瘤和免疫细胞中的染色质变化密切相关。TGM2利用细胞内血清素修饰H3Q5，尤其是在已标记H3K4me3的核小体上。这种双重标记通过增强TFIID结合和防止H3K4me3去甲基化来支持基因激活。染色质调节因子WDR5能够识别H3Q5ser，并在神经母细胞瘤细胞中促进癌基因表达。组蛋白血清素化还参与更广泛的表观遗传交叉对话，特别是H3Q5ser与H3K4me3协同增强TFIID招募和转录起始，并进一步与H3K27ac和H3Cit（瓜氨酸化组蛋白H3）等其他染色质标记相互作用，调节增强子活化和染色质可及性。

在儿科室管膜瘤中，肿瘤生长依赖于神经元来源的血清素，抑制SERT或H3Q5ser可以阻止肿瘤进展，凸显了从神经元到肿瘤的信号传导路径。在神经内分泌前列腺癌中，肿瘤分泌的5-HT修饰中性粒细胞染色质以促进肝转移，这一过程可通过抑制SERT或TGM2来逆转。

肿瘤相关免疫细胞中的SERT

尽管SERT传统上在神经元中被研究，但它在各种免疫细胞亚群中也有功能性表达。在B细胞恶性肿瘤中，SERT介导的5-HT摄取可诱导细胞凋亡，这种效应可被选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）阻断。在肿瘤浸润CD8⁺T细胞中，SERT调节局部5-HT水平并影响免疫功能。在小鼠模型中，氟西汀和帕罗西汀等SSRIs可增强CD8⁺T细胞的效应功能，并增强抗PD-1疗法的疗效。临床数据显示，肿瘤内SERT表达升高与预后不良相关，支持其作为负性免疫调节剂的作用。SERT也在中性粒细胞中发挥作用。血清素通过PAD4诱导组蛋白瓜氨酸化，与血清素化相结合促进染色质重塑和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，最终支持神经内分泌前列腺癌模型中的肝转移。

外周血清素还抑制抗肿瘤免疫力。在血清素缺陷型小鼠中，肿瘤生长更慢，CD8⁺T细胞浸润增加，肿瘤PD-L1表达减少。缺乏外周血清素（Tph1^-/-）的小鼠表现出肿瘤负荷减轻、T细胞反应增强和检查点阻断敏感性提高。机制上，5-HT通过血清素化依赖的GTP酶激活促进PD-L1表达。重要的是，SSRIs或TPH1（色氨酸羟化酶1）抑制剂可恢复抗肿瘤免疫力并增强检查点阻断疗效。这些数据共同支持了一个模型，即SERT-H3Q5ser轴整合了细胞外血清素与控制肿瘤免疫的染色质程序。

靶向SERT-H3Q5ser轴的癌症治疗前景

血清素转运和组蛋白血清素化在癌症中的双重作用提供了独特的治疗机会。最直接的策略涉及重新利用SSRIs，这些药物在临床前模型中已显示出抗肿瘤效果，并与免疫检查点抑制剂产生协同作用。抑制外周血清素生物合成（例如使用TPH1抑制剂）或直接靶向TGM2和H3Q5ser本身，也显示出治疗潜力。文章汇总了多项针对该轴的临床试验。例如，舍曲林（Sertraline）在复发急性髓系白血病和复发性胶质母细胞瘤（作为CUSP9v3方案的一部分）的试验中进行了评估。艾司西酞普兰（Escitalopram）也在胶质瘤、转移性癌症和胰腺/壶腹周围癌患者中进行了测试，研究终点包括认知功能、症状缓解和生存相关生活质量。同时，特罗司他（Telotristat）正在多种癌症类型中进行测试，特别是在神经内分泌肿瘤中，评估其与标准化疗或放射性核素疗法联合使用的潜力，以期增强疗效。

结论与未来展望

尽管有令人鼓舞的发现，但关于SERT-H3Q5ser轴在癌症中的生物学和转化范围仍存在几个问题。首先，SERT和H3Q5ser在肿瘤和基质区室中的细胞特异性功能和调节网络尚未完全明确。其次，需要系统识别H3Q5ser在不同癌症类型中的转录靶点，以及它们与其他表观遗传标记的交叉对话。第三，目前尚不清楚其他免疫细胞，如调节性T细胞、巨噬细胞或B细胞，是否也利用基于血清素化的调控来支持免疫抑制。从治疗角度来看，将SSRIs或TPH1抑制剂与检查点阻断相结合的联合策略可能会产生协同益处，尤其是在血清素丰富的肿瘤中，如神经内分泌癌或黑色素瘤。TGM2抑制剂和靶向蛋白降解剂也值得进一步开发。

总之，越来越多的证据支持一个模型，即SERT介导的血清素摄取通过H3Q5ser将细胞外血清素能信号与染色质重塑联系起来，对肿瘤细胞行为和抗肿瘤免疫力产生深远影响。SERT-H3Q5ser轴代表了癌症中神经递质生物学和表观遗传学的汇聚点。持续对该轴进行机制解析和临床转化，可能产生调节癌症表观遗传和激活抗癌免疫反应的新策略。