局部吉西他滨联合索凡替尼和卡瑞利珠单抗治疗FGFR2未突变肝内胆管癌：一项前景广阔的II期临床试验

《Cell Reports Medicine》：Locoregional gemcitabine plus surufatinib and camrelizumab in FGFR2-non-altered intrahepatic cholangiocarcinoma

本文推荐一项针对晚期FGFR2未突变肝内胆管癌（ICC）的创新性II期临床研究。为解决该患者群体靶向治疗选择有限的难题，研究人员探索了局部吉西他滨（DEB-TACE/HAIC）联合索凡替尼（Surufatinib）和卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）三联方案的疗效与安全性。结果显示，该方案客观缓解率（ORR）达52.2%，中位总生存期（OS）为20.3个月，安全性可控。此研究为FGFR2非突变型ICC患者提供了极具潜力的治疗新策略。

　　

在原发性肝癌的家族中，肝内胆管癌（ICC）是一种相对罕见但恶性程度极高的亚型，以其侵袭性强、易转移和预后极差而令医生和患者倍感棘手。近年来，全球范围内ICC的发病率和死亡率均呈现令人担忧的上升趋势。尽管手术切除联合辅助治疗能带来显著的生存获益，但大多数患者初诊时已是局部晚期或发生转移，失去了手术机会。对于晚期胆道癌（BTC），当前的标准一线治疗方案是吉西他滨联合顺铂（GC）的系统化疗，但其疗效有限，客观缓解率（ORR）仅为26.1%。一项长达20年的意大利全国多中心队列研究更是揭示，尽管化疗手段有所进步，患者的1年总生存（OS）率依然低至49.5%，这凸显了临床治疗的迫切需求。

近年来，免疫检查点抑制剂的问世为BTC的系统治疗开辟了新途径。TOPAZ-1研究的最新结果显示，免疫治疗联合GC方案，将3年OS率较单纯GC方案提高了一倍（14.6% vs. 6.9%）。另一方面，随着分子医学的进步，一些特定的靶点被有效识别，为实现精准的个体化治疗提供了可能。例如，Pemigatinib和Futibatinib可用于具有成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排的肿瘤，Ivosidenib则用于存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的肿瘤。然而，必须清醒地认识到几个关键点：首先，胆道癌具有高度异质性，治疗应根据具体的肿瘤类型量身定制。其次，胆道癌的系统化疗效果有限。与其他类型的胆道癌不同，肝内胆管癌的解剖位置和血供特点使得局部化疗成为可能。第三，FGFR2突变仅发生在大约10%的病例中，特定的靶向治疗仅能使一小部分患者受益。因此，针对FGFR2未突变的广大ICC患者群体，探索创新的治疗策略具有重要的临床意义。局部化疗，例如载药微球经动脉化疗栓塞（DEB-TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC），作为一种有前景的方法应运而生，它能够提供持续的药物释放，从而增强整体化疗效果。

索凡替尼（Surufatinib）是一种小分子激酶抑制剂，可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、FGFR1和集落刺激因子1受体（CSF-1R）。临床前研究证据已证实该药物能有效抑制胆管癌的生长。此外，针对晚期胆道癌的临床试验表明，索凡替尼具有良好的安全性。而且，化疗、靶向治疗和免疫治疗的联合方案已被初步证明能进一步提升疗效。基于这些见解，研究人员设计了这项II期研究，旨在探讨局部吉西他滨联合索凡替尼和卡瑞利珠单抗（一种对PD-1具有高亲和力的人源化IgG4单克隆抗体）在治疗晚期FGFR2未突变ICC中的疗效和安全性，并试图通过基因检测和免疫组织化学探索潜在的预测性生物标志物。

关键技术与方法概述

本研究为一项多中心II期临床试验，招募了经活检病理证实为晚期不可切除或转移性ICC且经基因检测排除FGFR2突变的患者。治疗方案为局部吉西他滨（通过DEB-TACE或HAIC方式给药）联合静脉注射卡瑞利珠单抗和口服索凡替尼。主要终点为客观缓解率（ORR）。通过下一代测序（NGS）检测肿瘤组织的基因变异状态，并利用免疫组化分析PD-L1表达（TPS评分）和Ki-67增殖指数等生物标志物。

患者特征

最终共有23名患者纳入疗效分析。患者中位年龄为60岁，大多数患者（65.2%）为单发肿瘤，TNM分期为III期和IV期的患者各占约一半。

有效性分析

疗效分析显示，21名患者实现了疾病控制，疾病控制率（DCR）高达91.3%。12名患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为52.2%。中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，中位总生存期（OS）达到20.3个月。探索性分析表明，治疗应答者（Responders）的肿瘤PD-L1表达（TPS评分中位数为8%）显著高于无应答者（Non-responders，TPS中位数为2%）。而在肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）方面，虽然两名同时具有MSI-H和TMB-H状态的患者均对治疗有反应，但可能因样本量小，未观察到统计学显著差异。

安全性分析

安全性方面，78.3%的患者经历了至少一次治疗相关不良事件（AE），但绝大多数为1-2级。仅一名患者（4.3%）出现3级AE（转氨酶升高），未观察到4级或5级AE。最常见的AE包括恶心、头晕和头痛，安全性特征与卡瑞利珠单抗和索凡替尼的已知安全性一致。

研究结论与意义

本研究表明，对于晚期FGFR2未突变的ICC患者，局部吉西他滨联合索凡替尼和卡瑞利珠单抗的三联治疗方案展现出了令人鼓舞的疗效和可管理的安全性。高达52.2%的ORR和20.3个月的中位OS，为这部分缺乏有效靶向治疗选项的患者群体提供了新的希望。研究创新性地聚焦于FGFR2未突变人群，并结合了局部化疗、靶向和免疫治疗三种模式，代表了与传统策略的突破。探索性生物标志物分析提示肿瘤PD-L1高表达可能与更好的治疗反应相关，为后续患者筛选提供了线索。当然，研究的单臂设计、样本量有限以及人群来源相对单一等局限性，需要在未来更大规模的随机对照试验中进一步验证这些发现，并阐明联合治疗的协同机制。展望未来，结合局部、靶向和免疫治疗的多模式方案在精选的ICC患者中展现出巨大潜力，更深层次的分子特征研究和个体化治疗策略的开发有望最终改善ICC患者的预后。