Tegileridine（SHR8554）治疗腹部手术后中重度急性疼痛的III期临床试验：一种G蛋白偏向性μ阿片受体激动剂的疗效与安全性评估

《Cell Reports Medicine》：Tegileridine for moderate-to-severe acute pain following abdominal surgery: A randomized, double-blind, phase 3 clinical trial

本刊推荐：为应对传统阿片类药物镇痛伴随的呼吸抑制、胃肠道功能障碍等β-arrestin-2通路相关副作用，研究人员开展了一项随机双盲III期临床试验，评估G蛋白偏向性μ阿片受体激动剂Tegileridine对腹部手术后中重度急性疼痛的疗效。结果显示，Tegileridine在SPID24（疼痛强度差总和）和TOTPAR24（总疼痛缓解）方面显著优于安慰剂，且镇痛效果与吗啡相当，同时安全性良好，为术后疼痛管理提供了新选择。

　　

疼痛，尤其是手术后急性疼痛，是临床最常见的症状之一。据统计，约75%的患者在术后会经历中重度疼痛，其中半数患者无法获得充分缓解。阿片类药物如吗啡一直是术后镇痛的基石，但它们属于平衡型μ阿片受体（MOR）激动剂，同时激活G蛋白和β-arrestin-2信号通路。G蛋白通路主要负责快速有效的镇痛，而β-arrestin-2通路的激活则与一系列令人困扰的副作用密切相关，如恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等。这些副作用不仅增加患者痛苦，还可能延长住院时间，增加医疗成本，甚至影响患者预后。因此，研发一种能够保留强效镇痛作用，同时减少副作用的阿片类药物，成为疼痛治疗领域迫切的需求。

基于对MOR信号通路的深入理解，偏向性配体（Biased Ligand）的概念应运而生。这类药物旨在选择性激活G蛋白通路，而最小化β-arrestin-2通路的激活。临床前研究表明，缺乏β-arrestin-2的小鼠在接受吗啡后，镇痛效果增强，而副作用减轻。Oliceridine（TRV130）作为首个获批的MOR偏向性激动剂，已显示出其潜力。如今，一种名为Tegileridine（SHR8554）的新型MOR偏向性激动剂进入视野，其在临床前研究中显示对β-arrestin-2通路的激活作用仅为吗啡的约10%。本研究旨在通过一项大规模III期临床试验，评估Tegileridine在中国腹部手术后患者中的疗效和安全性，其结果发表于《Cell Reports Medicine》。

本研究主要采用了随机、双盲、安慰剂和阳性药对照的临床试验设计。研究在中国48家中心开展，共纳入528名接受腹部手术后出现中重度疼痛（NRS评分≥4）的患者。患者被随机分配接受安慰剂、0.75 mg Tegileridine、1.0 mg Tegileridine或3.0 mg吗啡治疗。疗效评估的主要指标为24小时内静息痛疼痛强度差总和（SPID₂₄），次要指标包括不同时间点的SPID、总疼痛缓解评分（TOTPAR）、救援药物使用情况以及患者和研究者满意度。安全性评估涵盖治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、生命体征和实验室检查等。

主要结局

24小时内静息痛疼痛强度差总和（SPID₂₄）

SPID₂₄是评估镇痛效果的核心指标。结果显示，安慰剂组、0.75 mg Tegileridine组、1.0 mg Tegileridine组和吗啡组的SPID₂₄均值（标准差）分别为-49.63（29.35）、-61.15（28.25）、-68.98（30.33）和-71.16（34.76）。与安慰剂相比，两个Tegileridine剂量组均显示出统计学意义上的显著优越性（0.75 mg组：差异-11.52，p=0.001；1.0 mg组：差异-19.34，p<0.001）。1.0 mg Tegileridine的镇痛幅度与吗啡相当，而0.75 mg剂量的效果数值上略低于吗啡。敏感性分析结果与主要分析一致，支持了主要结论的稳健性。

次要疗效结局

不同时间点的SPID和TOTPAR

在次要指标方面，Tegileridine同样表现出色。在SPID₆、SPID₁₂和SPID₁₈上，两个Tegileridine剂量组和吗啡组均显著优于安慰剂组（所有名义p值<0.05）。1.0 mg Tegileridine在SPID_12-24上的降低也显著优于安慰剂（p=0.003）。在疼痛缓解方面，0.75 mg和1.0 mg Tegileridine组的TOTPAR₂₄均值分别为58.76和61.95，显著高于安慰剂组的47.56（p<0.001），且与吗啡组（59.09）相当。Tegileridine在TOTPAR₆、TOTPAR₁₂、TOTPAR₁₈和TOTPAR_12-24上也均显示出对安慰剂的优势。

24小时内救援药物使用情况

救援药物的使用是衡量镇痛需求的重要指标。0.75 mg Tegileridine组、1.0 mg Tegileridine组和吗啡组中未使用救援药物的患者比例分别为72.9%、78.6%和72.7%，均显著高于安慰剂组的40.8%。此外，Tegileridine组和吗啡组首次使用救援药物的时间也显著长于安慰剂组，且两个Tegileridine组首次使用救援药物的时间略长于吗啡组。Tegileridine组和吗啡组的救援药物累计消耗量也低于安慰剂组。

参与者和研究者满意度评分

在治疗24小时后，参与者和研究者对镇痛效果的满意度进行了评估。1.0 mg Tegileridine组的参与者满意度中位数（10.0）和研究者满意度中位数（9.0）均高于安慰剂组（均为9.0和8.0）。0.75 mg Tegileridine组的参与者满意度（9.0）与安慰剂组相同，但研究者满意度（9.0）显著高于安慰剂组。这反映了研究者和参与者在评估满意度时可能关注不同的维度。

事后分析

加载剂量后6小时内NRS评分≤3的患者比例

一项事后分析评估了在给予加载剂量后的前6小时内，疼痛数字评分法（NRS）得分≤3（代表轻度疼痛或无痛）的患者比例。结果显示，在加载剂量后的前2小时内，两个Tegileridine剂量组达到NRS≤3的患者比例均数值上高于吗啡组。在3至6小时期间，1.0 mg Tegileridine组的比例仍高于吗啡组，而0.75 mg组与吗啡组相似。这提示Tegileridine可能比吗啡起效更快，这可能与其选择性激活G蛋白通路有关。

安全性结局

总结

Tegileridine表现出良好的安全性和耐受性。治疗期间出现的不良事件（TEAEs）在四组中的发生率相似（安慰剂组74.0%，0.75 mg Tegileridine组77.3%，1.0 mg Tegileridine组77.9%，吗啡组75.0%）。与治疗相关的不良事件发生率在Tegileridine组和吗啡组也相近。大多数不良事件为轻度或中度。最常见的TEAEs包括呕吐、恶心、腹胀和贫血。仅有一例严重呕吐事件发生在吗啡组。两组均未发生导致研究中止的TEAEs，Tegileridine组也未报告严重不良事件（SAEs）或死亡事件。

特别关注的不良事件（AESIs）

本研究特别关注的不良事件包括恶心、呕吐、头晕和呼吸抑制。至少发生一种AESI的患者比例在四组间相似（安慰剂组32.1%，0.75 mg Tegileridine组34.1%，1.0 mg Tegileridine组36.6%，吗啡组38.6%）。各组在个体AESI的发生率上无显著差异。研究中仅有一例（0.75 mg Tegileridine组）报告了呼吸抑制，经评估与治疗相关，但该事件迅速缓解且无需特殊处理。各组治疗后呼吸频率无显著差异。头晕发生率较低，且均为轻度或中度。瘙痒极为罕见，镇静事件则未发生。

止吐药物使用

在治疗期间使用止吐药物 Tropisetron 的患者比例，吗啡组最高（32.6%），而两个Tegileridine组分别为26.5%（0.75 mg）和25.2%（1.0 mg），数值上低于吗啡组。止吐药物的累计使用剂量也显示出类似趋势。

讨论与结论

本III期临床试验证实，Tegileridine作为一种G蛋白偏向性MOR激动剂，在治疗腹部手术后中重度急性疼痛方面，其镇痛疗效显著优于安慰剂，并与经典阿片类药物吗啡相当。Tegileridine在多个疼痛评估指标上均表现出快速、强效且持久的镇痛作用，同时减少了患者对救援药物的需求。

尽管在总体恶心、呕吐发生率上，Tegileridine与吗啡组相似，但中度或重度呕吐的发生率在Tegileridine组数值上略低，且止吐药物的使用需求也呈减少趋势。这在一定程度上支持了其作为偏向性激动剂可能具有更优胃肠道安全性的假设，与同类药物Oliceridine的报道一致。呼吸抑制等严重副作用事件极为罕见，显示了其在呼吸安全性方面的潜力。然而，本研究允许预防性氧疗，这可能对呼吸抑制的评估产生干扰。

研究的局限性包括样本量不足以进行Tegileridine与吗啡在安全性方面的直接统计比较、治疗观察期相对较短（24小时），以及尚未在阿片耐受或老年人群中进行评估。这些都需要未来更长期、更广泛的研究来进一步验证。

综上所述，Tegileridine成功实现了有效镇痛与可接受安全性之间的平衡，为术后急性疼痛管理提供了一种有前景的新选择。基于本研究结果，Tegileridine已在中国获批用于腹部手术后中重度急性疼痛的治疗，标志着偏向性MOR激动剂在临床实践中的重要进展。