解码听觉认知：皮质-纹状体-SNr环路在频率辨别精确性中的机制解析

《iScience》：Decoding auditory cognition: Unraveling the corticostriatal-SNr circuit’s role in frequency discrimination accuracy

本研究针对听觉频率辨别的神经环路机制这一前沿问题，通过病毒示踪、光遗传学/化学遗传学等技术，系统解析了前听觉区（AAF）→纹状体（CPu）→黑质网状部（SNr）通路在频率辨别行为中的关键作用。研究发现AAF兴奋性神经元通过投射至CPu的GABA能神经元（尤其是D1-MSN亚型）调控行为精度，抑制该通路可显著损害辨别能力。该成果首次揭示了听觉认知中皮质-纹状体-黑质通路的细胞特异性功能，为理解听觉信息处理的环路基础提供了新视角。

　　

声音作为生物感知外界环境的重要线索，在物种生存、发育及母婴交流中扮演关键角色。早期听觉经验甚至能影响胎儿神经发育轨迹，但听觉辨别行为的神经环路机制长期以来是未解之谜。听觉皮层作为听觉信息处理的核心枢纽，其前听觉区（Anterior Auditory Field, AAF）尤其参与频率辨别，然而AAF下游的具体通路及细胞类型分工仍不明确。陆军军医大学王昭群等团队在《iScience》发表的研究，通过多学科技术手段，首次揭示了AAF→纹状体（Caudate Putamen, CPu）→黑质网状部（Substantia Nigra pars reticulata, SNr）这一三级通路在听觉频率辨别中的精确调控机制。

研究团队运用病毒示踪、化学遗传学（DREADDs）、光遗传学（NpHR）、caspase特异性消融及在体光纤记录等技术，结合条件性恐惧行为范式，系统解析了该通路的功能架构。关键实验方法包括：通过Cre依赖的病毒系统实现细胞类型特异性操控；使用跨突触示踪技术验证AAF→CPu→SNr的连通性；采用光纤光度法记录SNr GABA能神经元在行为中的钙活动。

研究结果

1. AAF→CPu^GABA神经元在听觉频率辨别中被激活

通过逆行示踪结合c-Fos免疫荧光染色，发现91.52%的CPu投射性AAF神经元在频率辨别任务中激活。跨突触病毒示踪进一步证实AAF主要投射至CPu的GABA能神经元（83.57% GAD67⁺神经元接收AAF输入）。

2. 抑制AAF→CPu^GABA通路损害频率辨别

化学遗传学抑制AAF→CPu^GABA投射后，小鼠对12 kHz（CS⁺）与2 kHz（CS^-）的辨别能力显著下降，而对照组无影响。

3. D1-MSN而非D2-MSN介导辨别行为

特异性抑制AAF→CPu^D1-MSN通路（化学遗传学或光遗传学）可重复性破坏辨别行为，而抑制D2-MSN通路无显著效应，表明D1-MSN在该过程中起主导作用。

4. AAF→CPu^D1→SNr通路的功能验证

组织学验证了CPu^D1-MSN直接投射至SNr。通过双重组酶依赖的病毒系统特异性抑制或caspase消融该通路神经元，均导致辨别行为缺陷，且运动功能未受影响。

5. SNr^GABA神经元在辨别任务中激活

光纤记录显示，SNr GABA能神经元在CS⁺呈现时出现特异性钙信号升高，进一步证实该通路在行为编码中的参与。

结论与意义

本研究首次明确了听觉频率辨别依赖AAF→CPu^D1-MSN→SNr这一直接通路，揭示了皮质-纹状体-黑质环路在感觉认知中的精细调控机制。不仅深化了对听觉信息处理层级结构的理解，还为探索其他感觉模态的辨别行为提供了环路研究范式。值得注意的是，该通路可能通过调控“威胁信息门控”机制，选择性地增强对CS⁺的防御反应，而非普遍影响运动输出。未来研究需进一步解析该通路与多巴胺系统的交互作用，以及其在病理状态（如听觉认知障碍）中的潜在价值。