综述：动机与睡眠相遇：通过伏隔核和基底神经节回路调节觉醒

《npj Biological Timing and Sleep》：Motivation meets sleep: tuning arousal via nucleus accumbens and Basal Ganglia circuits

本综述系统阐述了基底神经节（BG），特别是伏隔核（NAc），作为整合动机、觉醒与睡眠稳态的关键枢纽。文章重点探讨了NAc中D1和D2型中型多棘神经元（MSNs）在警觉状态、动机效价及关联学习中的对立作用（D1-MSNs促觉醒，D2-MSNs促睡眠），并揭示了其通过腹侧苍白球（VP）等下游环路调控睡眠-觉醒转换的机制，为理解动机驱动行为与睡眠障碍的共病机制提供了新视角。

　　

从运动到动机：基底神经节作为状态控制网络

传统上被认为主要参与运动控制和动机的基底神经节（Basal Ganglia, BG），尤其是其中的伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc），如今被认识到在睡眠-觉醒调节中处于核心地位。这篇综述深入探讨了其组织结构与神经环路，强调了其在警觉、效价（情绪价值）和关联学习中的作用，并探索了关于其对睡眠相关认知和疾病贡献的新兴假说。

基底神经节在结构上分为输入、内在和输出部分，形成包括运动、联合和边缘环路的平行回路。背侧纹状体（Dorsal Striatum, DS）作为运动和联合回路的主要输入区，而边缘回路则以NAc为中心。在整个纹状体中，主要的投射神经元是GABA能的中型多棘神经元（Medium Spiny Neurons, MSNs），根据多巴胺受体表达和连接性，大致分为两大型：表达Gs偶联D1受体的D1-MSNs和表达Gi/o偶联D2受体的D2-MSNs。此外，D2-MSNs独特地共表达Gs偶联的腺苷A_2A受体。在DS中，D1-MSNs形成到GPi/SNr的直接通路，而D2-MSNs通过GPe和STN贡献于间接通路。然而，在NAc中，这种解剖学上的划分较为模糊，D1-MSNs和D2-MSNs都能通过直接和间接途径影响下游。

NAc中的D1-与D2-MSNs：效价、编码与动机控制

在NAc内，D1-和D2-MSNs已被证明对动机、奖赏处理和学习具有 distinct 且常常是相反的作用。D1-MSNs通常与奖赏和正性强化刺激的编码相关，而D2-MSNs则与处理厌恶或惩罚性体验相关。然而，这种传统的二分法正受到越来越多证据的挑战，表明存在更细微的相互作用。D1-MSNs的激活持续驱动强大的自我刺激动机，并可能编码感知的显著性。相反，NAc D2-MSNs在负性结果、操作式条件反射中的奖赏遗漏时被激活，其 stimulation 可促进行为向风险规避转变，表明D2-MSNs通过编码先前的不利结果来促进适应性决策。这些功能差异也受到所靶向的特定NAc亚区（核心区与壳区）的影响。

纹状体环路中的状态信号：跨睡眠与觉醒的相关活动

在DS中，早期体内记录研究揭示了未分化的MSNs活动随警觉状态波动。纤维光度记录显示，DS的D1-MSNs在从NREM睡眠向觉醒过渡期间特异性增加其活动，并在自发觉醒期间最活跃。相反，D2-MSNs的因果操作表明其持续激活促进睡眠，但直接记录其跨睡眠/觉醒状态的动态活动变化仍然缺乏。在下游BG核团中，GPe神经元在觉醒期间的平均放电率高于NREM睡眠，而STN神经元在觉醒期间从随机放电模式一致地转换为NREM睡眠期间的节律性簇状放电。

边缘环路在睡眠中的参与：聚焦NAc

早期连接NAc活动与行为状态调节的证据来自开创性的体内电生理记录，显示未分类的NAc神经元的放电率在EEG去同步化和REM睡眠期间通常高于NREM睡眠。细胞类型特异性的活动模式揭示了一幅与早期观念显著不同的图景：D1-MSNs在NREM睡眠期间活动最小，在转入觉醒或REM睡眠前立即急剧增加；而NAc D2-MSNs在从觉醒向NREM睡眠过渡期间活动增强，并且在NREM和REM睡眠期间都比觉醒期更活跃。这些相反的活动模式指向功能上的分离，D1-MSNs可能参与发起觉醒和REM相关激活，而D2-MSNs可能更直接地参与睡眠的启动和维持，尤其是NREM睡眠。

拨动开关：BG和NAc睡眠控制的因果性见解

运动环路作为觉醒调节器：超越运动

针对运动BG环路的因果研究表明，其相互连接的组成部分共同调节睡眠-觉醒状态。DS的兴奋性毒性损伤减少了总觉醒时间，增加了睡眠-觉醒碎片化。SNc多巴胺能神经元的损伤或其对DS末梢的光遗传学兴奋，能依据睡眠压力（昼夜节律时相）不同，或促进NREM睡眠或促进觉醒。DS中D1-MSNs的光遗传学激活触发了从NREM睡眠到觉醒的立即过渡，而其抑制则促进NREM睡眠。相反，DS中D2-MSNs的化学遗传学激活增加了睡眠（以牺牲觉醒为代价延长NREM发作），而其抑制减少了NREM睡眠。GPe的完全性损伤导致严重失眠，而选择性损毁GPe中表达PV的典型神经元则增加NREM睡眠。这些发现揭示了GPe网络的复杂性。在运动环路更下游，虽然STN、GPi和SNr的损伤不会显著改变整体睡眠-觉醒结构，但针对这些结构内特定神经元的操作也揭示了它们在睡眠-觉醒调节中的调制作用。

NAc对脑状态的控制：D1用于驱动，D2用于脱离

早期损伤研究指出各区域的不同贡献：DS损伤减少整体觉醒并废除长觉醒时段，而NAc损伤具有相反效果，通过缩短睡眠时段持续时间来增加觉醒。最近的研究揭示了NAc内部的功能对立，D1-MSNs促进觉醒，D2-MSNs促进睡眠。除了这种细胞类型二分法，NAc核心区与壳区之间的亚区差异也似乎影响睡眠调节。

D1-MSNs在NAc中：与REM睡眠冲突的觉醒驱动者？

NAc中D1-MSNs的光遗传学和化学遗传学激活强健地促进觉醒，诱导从NREM睡眠到觉醒的快速过渡并维持长时间的觉醒状态。这种觉醒促进效应可能不仅反映了警觉状态的转变，也反映了动机资源的动员。然而，D1-MSNs在REM睡眠中高度活跃，但其激活却导致REM睡眠抑制，这构成了一个悖论。这种明显的矛盾可能源于多巴胺能信号动态的差异、NAc亚区特异性（核心区与壳区）、D1-MSNs内部的功能异质性，或其所处的昼夜节律时相和睡眠压力状态。

D2-MSNs：发出停止信号——用于睡眠和脱离的环路

关注NAc中D2-MSNs的因果研究一致表明，它们的激活以牺牲觉醒为代价促进NREM睡眠，这种促眠效应主要源于NAc核心区的D2-MSNs。相反，抑制或损毁D2-MSNs导致总睡眠减少和觉醒时间延长。D2-MSNs的NREM睡眠促进作用可能反映了主动睡眠启动，也可能是动机脱离的间接后果。NAc核心区D2-MSNs似乎通过抑制VP GABA能神经元来促进NREM睡眠，从而抑制其促觉醒效应。NAc D2-MSNs在睡眠促进中的作用最好被理解为与其在适应性行为调节中的更广泛功能紧密交织。它们的激活可能代表了在行为水平上的一种决策策略：从无效的环境互动中脱离。D2-MSNs独特地对抑制性多巴胺和兴奋性腺苷信号敏感，这使其能够整合动机和觉醒相关输入，精确调整行为调节。

NAc对睡眠驱动记忆和情绪的贡献

动机在塑造我们记住什么方面起着关键作用，奖赏体验通常导致更强、更持久的记忆。记忆巩固过程主要发生在睡眠期间，涉及被称为“重放”或神经元再激活的过程。奖赏通过参与包括海马体、新皮层、杏仁核和纹状体在内的多个脑区来增强这一过程。NAc非常适合参与此类过程，它与海马体有强大的互惠连接，并且在睡眠期间，海马体位置细胞的重放被显示先于NAc奖赏相关再激活。在情绪记忆形成中，NAc可能参与将充满情绪的经历随时间转化为情绪中性记忆的过程。虽然D1-和D2-MSNs在睡眠-觉醒调节中具有相反作用，但它们对多巴胺的差异敏感性也可能塑造睡眠依赖性可塑性。睡眠期间的多巴胺释放可能通过细胞类型特异性途径调节再激活记忆的定性内容和显著性。来自果蝇模型的证据也支持睡眠期间多巴胺调节遗忘的保守机制。

结论

总之，NAc作为动机驱动、觉醒调节和睡眠相关认知功能交汇处的中心整合器浮现出来。通过D1-和D2-MSNs的互补作用，它支持行为参与的动态控制，通过D1-MSNs促进觉醒和动机性清醒，同时通过D2-MSNs促进脱离和NREM睡眠启动。尽管详细的环路机制已在前面章节讨论，但回顾的证据表明，MSN亚群动态、区域特异性（核心区 vs. 壳区）和投射靶标都贡献于D1-和D2-MSNs在警觉状态调节中的不同作用。在动机、觉醒和睡眠被严重破坏的精神疾病（如物质使用障碍、精神分裂症和抑郁症）中，理解这些机制尤为紧迫。未来研究关注NAc如何塑造睡眠依赖性可塑性，可能为动机与睡眠相交的疾病提供新的干预点。