代谢支持通过抑制铁死亡防治放射性口腔黏膜炎：成纤维细胞来源的多胺发挥关键保护作用

《Nature Communications》：Metabolic support protects mucosa from ferroptosis in radiation-induced mucositis

为解决放射性黏膜炎缺乏有效防治策略的难题，研究人员聚焦于辐射诱导的黏膜上皮细胞死亡机制，发现成纤维细胞通过分泌多胺抑制基底细胞SAT1-ACSL4通路介导的铁死亡，为放疗相关正常组织损伤防护提供了新靶点。

　　

放射治疗是头颈部肿瘤的重要治疗手段，但其在杀伤肿瘤细胞的同时，常导致正常组织损伤，其中放射性口腔黏膜炎（Radiation-Induced Oral Mucositis, RIOM）是最常见的并发症之一。患者表现为口腔黏膜萎缩、溃烂，伴剧烈疼痛和屏障功能受损，严重影响生活质量和治疗效果。目前认为电离辐射可直接引起DNA双链断裂并产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），进而激活细胞死亡通路。然而，针对细胞凋亡的抑制剂在临床应用中效果有限，提示可能存在其他细胞死亡形式参与RIOM的发病过程。因此，深入探究辐射诱导上皮细胞死亡的具体机制，对于开发有效的放射防护策略具有重要意义。

近日，军事口腔医学国家重点实验室牛丽娜团队在《Nature Communications》发表了最新研究成果，首次揭示铁死亡（Ferroptosis）是辐射诱导口腔黏膜上皮细胞死亡的主要方式，并发现成纤维细胞通过分泌多胺（Polyamines）在早期阶段对基底细胞起到关键保护作用。该研究不仅阐明了RIOM的新机制，还为防治放疗相关黏膜损伤提供了新的治疗思路。

研究人员综合运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、基因敲除动物模型、细胞共培养体系、液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）等关键技术，通过对临床样本、小鼠模型和体外实验的多维度验证，系统揭示了RIOM的发病机制及内在保护机制。其中人类舌黏膜标本来自口腔癌术后患者，小鼠模型采用18 Gy头颈部局部照射构建。

研究结果主要体现在以下五个方面：

电离辐射对上皮稳态的影响

通过对人舌黏膜标本的分析，发现辐射后上皮明显变薄、连续性中断，基底细胞增殖减少。在小鼠RIOM模型中观察到类似改变。scRNA-seq显示辐射后上皮细胞数量显著减少，其中基底细胞作为上皮更新的关键细胞群受损最为明显。免疫组化证实基底细胞标志物KRT14表达显著降低，提示基底细胞耗竭是黏膜损伤的核心环节。

电离辐射对基底上皮细胞铁死亡的影响

通过计算细胞死亡通路评分，发现铁死亡评分在辐射后显著升高。关键铁死亡诱导酶ACSL4在人类RIOM病变组织中表达增加。铁死亡抑制剂Liproxstatin-1（LIP-1）不仅能抑制ACSL4表达，还能恢复黏膜厚度。体外实验证实，铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）能有效减轻辐射引起的基底细胞死亡，降低ROS水平和脂质过氧化产物积累，表明铁死亡是辐射诱导基底细胞死亡的主要方式。

RIOM中潜在的早期保护性代偿

动态观察发现，辐射早期（3天）黏膜厚度反而增加，基底细胞增殖活跃，铁死亡标志物PTGS2表达未见明显升高；而晚期（9天）则出现典型黏膜损伤。基因集变异分析（GSVA）显示早期基底细胞激活了应对毒性物质、蛋白质折叠等保护性通路，而晚期这些功能显著下降，表明机体在辐射早期存在代偿性保护反应。

成纤维细胞对基底细胞铁死亡的影响

成纤维细胞在辐射早期数量保持稳定，与基底细胞通讯增强；而在晚期数量减少并呈现衰老特征。共培养实验证实，成纤维细胞可通过降低细胞内铁水平和脂质过氧化，保护基底细胞免受辐射诱导的铁死亡。scRNA-seq轨迹分析显示，早期成纤维细胞高表达代谢相关基因（如ODC1），晚期则转向炎症相关功能，表明成纤维细胞通过代谢支持在早期发挥保护作用。

成纤维细胞抑制SAT1-ACSL4铁死亡通路的机制

scRNA-seq发现铁死亡相关基因SAT1、ACSL4在辐射后基底细胞中显著上调。共培养体系中，成纤维细胞可显著抑制SAT1表达。SAT1基因敲除（SAT1-KO）小鼠表现出对辐射诱导黏膜损伤的抗性。机制上，SAT1通过调控ACSL4表达促进铁死亡，而不依赖ALOX15通路。时间梯度实验显示成纤维细胞的保护作用具有时效性，早期（24小时）抑制SAT1-ACSL4轴，晚期（48小时）后保护作用减弱。

进一步研究发现，成纤维细胞通过动态旁分泌多胺转移维持基底细胞稳态。辐射早期成纤维细胞多胺代谢活性增强，通过分泌多胺补充基底细胞内的多胺库。关键合成酶ODC1在辐射后上调，其敲低或抑制剂DFMO处理均导致多胺减少、黏膜变薄和铁死亡激活。机制上，辐射通过HIF-1α激活ODC1转录，而多胺通过抑制转录因子JunD的mRNA稳定性，阻断JunD对SAT1启动子的结合，从而抑制SAT1-ACSL4轴。

在治疗转化方面，补充生理剂量多胺（尤其是亚精胺）可有效抑制JunD激活和ACSL4表达，减轻铁死亡，促进基底细胞增殖和黏膜修复，效果优于临床常用药物KGF-1和苯达明。在腹部辐射损伤模型中，亚精胺同样表现出对结肠、肝、肺等多器官的保护作用。

该研究首次揭示了成纤维细胞-上皮细胞代谢对话在RIOM中的关键作用，提出了多胺-Jund-SAT1-ACSL4轴调控铁死亡的新机制。研究不仅深化了对放射性组织损伤机制的理解，还为防治放疗相关并发症提供了新的靶点策略。多胺作为内源性物质，具有较好的生物安全性，其浓度依赖性双向效应提示精确剂量调控的重要性。未来研究需进一步阐明多胺在细胞间运输的具体机制，并探索多胺代谢网络与其他应激通路的交互作用，以推动其临床转化应用。