综述：长链非编码RNA在癌症糖酵解和代谢中的作用：机制与转化机遇

《Cell Death & Disease》：Long non-coding RNAs in cancer glycolysis and metabolism: mechanisms and translational opportunities

本综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）作为癌症代谢重编程关键调控因子的最新研究进展，重点聚焦其通过调控糖酵解关键酶（如HK2、PKM2、LDHA）、转录因子（MYC、HIF-1α）及信号通路（PI3K/AKT/mTOR、Hippo等）驱动Warburg效应的分子机制，并深入探讨了lncRNA编码微肽、调控肿瘤微环境（TME）及其作为诊断生物标志物和治疗靶点（如ASO疗法）的转化潜力，为开发靶向癌症代谢的精准治疗策略提供了新视角。

　　

在癌症研究领域，代谢重编程已被认为是核心特征之一。其中，Warburg效应，即癌细胞即使在有氧条件下也倾向于进行高效的糖酵解以获取能量和生物合成前体，是这种代谢重塑的典型代表。近年来，长链非编码RNA（lncRNA）作为一类长度超过200个核苷酸、不编码蛋白质的RNA分子，已从最初的“基因组暗物质”转变为癌症代谢调控网络中的关键节点。它们通过转录、转录后及表观遗传等多个层面，精细调控糖酵解过程，影响肿瘤的发生、发展、转移及治疗抵抗。

长链非编码RNA的分子功能

lncRNA的功能多样，主要包括转录调控、转录后调控和表观遗传调控。在转录层面，lncRNA可以作为增强子或启动子，招募染色质修饰复合物，影响基因表达。在转录后层面，lncRNA可通过与RNA结合蛋白相互作用，调控mRNA的稳定性、可变剪接和翻译，或作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附microRNA，解除其对靶基因的抑制。在表观遗传层面，lncRNA能引导修饰复合物至特定基因组位点，改变组蛋白修饰和DNA甲基化模式。这些机制共同使lncRNA能够微调糖酵解相关基因的表达。

lncRNA调控癌症糖酵解

lncRNA对糖酵解的调控覆盖了从葡萄糖摄取到乳酸产生的全过程。它们通过影响葡萄糖转运蛋白（GLUTs）和一系列关键糖酵解酶的活性和表达，深刻改变癌细胞的代谢状态。

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  调控葡萄糖转运蛋白：例如，LINC01614通过与ANXA2相互作用激活NF-κB，进而转录调控SLC38A2和SLC7A5等转运蛋白，促进肺癌发展。lncRNA GAL则通过结合GLUT1并诱导其SUMO化，增强结直肠癌（CRC）的葡萄糖摄取和转移。
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  调控糖酵解酶：
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    己糖激酶2（HK2）：lncRNA IGFBP4-1可上调HK2表达，促进肺癌细胞ATP产生。KCNQ1OT1则通过与HK2相互作用激活结直肠癌的有氧糖酵解。
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    磷酸果糖激酶-1（PFK1）：lncRNA BBOX1-AS1能结合并增强PFK1活性，从而促进结直肠癌的辐射抗性。
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    6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）：p53缺失或突变可驱动lncRNA AGPG的表达，后者通过结合并稳定PFKFB3，激活糖酵解通量，促进食管鳞癌（ESCC）细胞周期进程。在乳腺癌中，lncRNA YIYA与CDK6相互作用，增强CDK6依赖的PFKFB3磷酸化，促进糖酵解。
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    醛缩酶A（ALDOA）：lncRNA KCNQ1OT1可作为ceRNA吸附miR-34c-5p，从而解除对ALDOA的抑制，促进骨肉瘤进展。有趣的是，lncRNA ARST则通过阻止ALDOA与F-肌动蛋白的结合，抑制胶质瘤细胞的生长和迁移。
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    烯醇化酶1（ENO1）：具核梭杆菌可诱导lncRNA ENO1-IT1表达，后者作为支架激活KAT7组蛋白乙酰转移酶，进而上调ENO1，促进结直肠癌的葡萄糖代谢和肿瘤发生。
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    M2型丙酮酸激酶（PKM2）：lncRNA VAL通过与PKM2结合，破坏其与Parkin的相互作用，从而阻止PKM2降解，增强胃癌的有氧糖酵解。而LINC1852则通过促进SRSF5的降解，提高PKM1/PKM2比值，抑制有氧糖酵解和肿瘤生长。
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    乳酸脱氢酶A（LDHA）：lncRNA GLTC通过增强LDHA的琥珀酰化修饰及其酶活性，驱动甲状腺乳头状癌的糖酵解并导致放射性碘治疗抵抗。LINC00973则直接结合LDHA，放大其酶活性，增强有氧糖酵解。

lncRNA通过转录因子调控糖酵解

关键转录因子如MYC和HIF-1α是lncRNA调控糖酵解的重要媒介。

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  MYC：在结直肠癌中，lncRNA GLCC1通过结合HSP90稳定MYC，进而增强LDHA等靶基因的转录。相反，lncRNA PWRN1则通过抑制PKM2的活性和核转位，减少MYC驱动的LDHA表达和糖酵解，抑制肝细胞癌（HCC）增殖。MYC响应性lncRNA gLINC可通过组装ENO1、PGK1、PKM2和LDHA等糖酵解酶，形成代谢酶复合物，促进糖酵解。
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  HIF-1α：lincRNA-p21在缺氧条件下与HIF-1α相互作用，破坏HIF-1α/VHL轴，导致HIF-1α积累，促进糖酵解和肿瘤生长。lncRNA HISLA可破坏PHD2与HIF-1α的相互作用，稳定HIF-1α，增强肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的糖酵解。相反，lncRNA DPF3通过直接结合HIF-1α，阻止其依赖的糖酵解基因（如LDHA）表达，抑制树突状细胞的糖酵解代谢和迁移能力。

lncRNA调控信号通路

lncRNA通过影响多种致癌信号通路间接调控糖酵解。

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  PI3K/AKT/mTOR通路：lncRNA HIF1A-AS1通过结合AKT，增强AKT/YB1相互作用，促进YB1磷酸化，进而激活HIF1α转录，驱动胰腺癌的糖酵解依赖性耐药。LINC00470通过与FUS相互作用，增强其磷酸化，促进AKT核转位，减少HK1的泛素化降解，维持胶质母细胞瘤的糖酵解。
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  AMPK通路：作为细胞能量传感器，AMPK通路受lncRNA调控。例如，lncRNA MACC1-AS1在胃癌中高表达，可通过促进AMPK磷酸化，上调GLUT1、HK2和LDH等关键糖酵解酶，增强糖酵解表型。
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  Wnt/β-catenin通路：lncRNA DUXAP8通过抑制Wnt/β-catenin通路来抑制急性髓系白血病（AML）的糖酵解。
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  Hippo通路：在三阴性乳腺癌中，lncRNA GHET1增强缺氧诱导的Hippo/YAP通路，促进YAP入核，激活糖酵解相关基因。
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  p53通路：p53诱导的lncRNA AGPG通过增强PFKFB3的稳定性，在食管鳞状细胞癌（ESCC）中促进细胞增殖和代谢重塑。

lncRNA编码的微肽

近年研究发现，部分lncRNA可编码功能性微肽，这些微肽在癌症代谢中扮演重要角色。例如，lncRNA HOXB-AS3编码的微肽可通过竞争性拮抗hnRNP A1，降低PKM水平，从而抑制结直肠癌的糖酵解重编程。在胶质母细胞瘤中，LINC02381编码的微肽可通过葡萄糖转运蛋白SLC2A10调控铁死亡。

lncRNA调控肿瘤微环境

lncRNA通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞，间接调控代谢。

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  肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：lncRNA CamK-A通过激活Ca²⁺-PNCK-NF-κB信号，重塑TME，通过增强细胞外酸化率（ECAR）和GLUT3表达强化有氧糖酵解，促进肿瘤进展。SNHG17在TAMs中富集，可通过海绵吸附miR-628-5p上调PGK1，并招募ERK1/2增强PGK1磷酸化，驱动M2样巨噬细胞极化，维持胰腺癌进展。
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  癌症相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs来源的CXCL14可诱导LINC00092表达，后者结合PFKFB2增强糖酵解，形成代谢反馈环路驱动转移。lncRNA H19/miR-675-5p/PFKFB3轴驱动CAFs中的糖酵解，增强口腔鳞状细胞癌（OSCC）的增殖、迁移和肿瘤生长。

临床应用与挑战

lncRNA有潜力作为癌症诊断、预后判断的生物标志物和治疗靶点。例如，H19、HOTAIR等在多种癌症中高表达，与不良预后相关，可作为液体活检的标志物。反义寡核苷酸（ASOs）等RNA疗法在靶向致癌lncRNA（如HOTAIR、HIF1A-As2）方面显示出 preclinical 前景，可逆转化疗耐药。然而，其临床应用仍面临递送效率、脱靶效应、体内稳定性以及在不同癌症模型中功能存在矛盾等挑战。单细胞多组学、空间转录组学和人工智能等新技术的应用，有望为克服这些障碍、推动lncRNA研究走向临床精准 oncology 提供新途径。

结论与展望

lncRNA已成为癌症代谢调控网络的核心组成部分，通过多种机制驱动糖酵解重编程，影响肿瘤进展。对其功能的深入理解不仅揭示了癌症代谢的新机制，也为开发新的诊断工具和治疗策略（如靶向特定lncRNA的RNA药物）开辟了道路。尽管存在挑战，但随着技术方法的不断进步和对lncRNA生物学功能的持续探索，lncRNA有望在未来的精准肿瘤治疗中发挥重要作用。