三联疗法（RAS抑制剂、达格列净与非奈利酮）治疗肾病范围蛋白尿的糖尿病肾病患者：一项真实世界研究

《Scientific Reports》：Triple therapy of RAS inhibitors, dapagliflozin, and finerenone in diabetic kidney disease patients with nephrotic-range proteinuria: a real-world study

本刊推荐：为解决糖尿病肾病（DKD）伴肾病范围蛋白尿（NRP）患者心肾风险极高、现有疗法残留风险高的问题，研究人员开展了此项关于RAS抑制剂、SGLT2抑制剂（达格列净）与非甾体MRA（非奈利酮）三联疗法疗效与安全性的真实世界研究。结果显示，三联疗法可显著降低尿蛋白肌酐比（UPCR）55.49%和尿白蛋白肌酐比（UACR）59.66%，估算肾小球滤过率（eGFR）年下降幅度较前显著减缓，且安全性良好，无高钾血症等严重不良事件。该研究为高危DKD患者的强化治疗策略提供了重要的现实依据。

　　

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）是全球慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）和终末期肾病的主要病因，给患者和社会带来沉重的疾病负担。当DKD患者出现肾病范围蛋白尿（Nephrotic-Range Proteinuria, NRP），即尿蛋白肌酐比（UPCR）≥3500 mg/g或尿白蛋白肌酐比（UACR）≥2200 mg/g时，其肾功能下降速度、心血管事件发生风险及死亡率会急剧升高，临床管理面临巨大挑战。肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-Glucose Cotransporter-2, SGLT2）抑制剂和非甾体盐皮质激素受体（non-steroidal Mineralocorticoid Receptor, ns-MR）拮抗剂非奈利酮（finerenone）是当前DKD治疗的三大基石，大型临床试验已分别证实了它们的心肾保护作用。然而，在已经接受RAS抑制剂和SGLT2抑制剂标准治疗但蛋白尿仍达到肾病范围的高危患者中，加用非奈利酮形成三联疗法的疗效和安全性如何？真实的临床实践数据却十分匮乏。填补这一关键证据空白，对于优化高危DKD患者的治疗策略、改善其远期预后具有紧迫的现实意义。

为此，来自大连医科大学第一附属医院的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的研究成果。他们进行了一项单中心回顾性研究，旨在评估RAS抑制剂、SGLT2抑制剂（达格列净）和非奈利酮三联疗法在DKD伴NRP患者中的有效性和安全性。研究纳入了2023年1月至2024年12月期间在该院就诊的20名成年DKD患者，这些患者在稳定接受最大耐受剂量或标准剂量的RAS抑制剂和达格列净至少3个月后，蛋白尿仍持续处于肾病范围，在此基础上加用了非奈利酮。研究人员收集并分析了患者基线及随访期间（每1-3个月一次）的蛋白尿指标（UPCR, UACR）、肾功能（估算肾小球滤过率eGFR）、血清白蛋白、血钾水平等临床参数，并记录不良事件。主要研究终点是UPCR和UACR从基线水平下降≥30%的患者比例。

研究的关键技术方法主要包括回顾性队列设计，数据来源于大连医科大学第一附属医院的电子健康记录；研究对象为符合NRP标准的DKD成人患者队列；采用方差分析（ANOVA）混合效应模型等统计方法分析纵向数据，并计算效应量（如eta平方）以评估变化幅度。

基线数据

纳入的20名患者平均年龄为61±12岁，男女比例为12:8。基线时，患者的蛋白尿水平非常严重，中位UPCR为5275.53 mg/g，中位UACR为4144.54 mg/g，平均eGFR为48.51 mL/min/1.73 m2，提示肾功能已中度受损。所有患者均伴有高血压，部分患者合并有缺血性心脏病、卒中或射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）等心血管并发症。

有效性结果

三联疗法显示出强大的降低蛋白尿效果。

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  对UPCR和UACR的影响：治疗12个月后，与基线相比，UPCR的最小二乘均值（LSM）下降了55.49%，UACR的LSM下降了59.66%，差异具有高度统计学意义（P<0.001）。效应量eta平方值分别为0.342和0.390，属于大效应量。更令人鼓舞的是，在治疗3个月时，已有85%的患者UACR下降超过30%，至12个月时，所有患者（100%）的UPCR和UACR均实现了≥30%的降幅，其中70%的患者降幅超过50%。
  
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  对血清白蛋白的影响：随着蛋白尿的大量减少，患者的营养状况得到改善，平均血清白蛋白水平从基线的34.5 g/L上升至12个月时的38.6 g/L，接近正常范围，虽然P值为0.061未达到统计学上的显著性界限，但显示出积极的上升趋势。

安全性结果

三联疗法的安全性良好，未发生严重不良事件。

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  对肾功能的影响：肾功能评估显示，在启动三联疗法前的12个月内，患者的eGFR平均快速下降了16.79 mL/min/1.73 m2。而在接受三联疗法后12个月，eGFR仅轻微下降了4.03 mL/min/1.73 m2，年下降率显著减缓。与基线前eGFR的变化中位数（-11.40 mL/min/1.73 m2）相比，三联疗法期间eGFR的变化中位数（-2.76 mL/min/1.73 m2）显著更优（P=0.031），效应量r值为0.468，属中等至大效应。研究期间未发生eGFR下降≥50%、终末期肾病或死亡等主要不良肾脏事件（MAKEs）。
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  对血钾的影响：高钾血症是联合使用RAS抑制剂和MRA时最受关注的安全性指标。在本研究中，平均血钾水平从基线的4.11 mmol/L轻度升高至12个月时的4.42 mmol/L，增幅为0.31 mmol/L（P=0.011）。在整个随访过程中，所有患者的血钾水平均维持在安全范围内（<5.5 mmol/L），未发生需要干预的高钾血症事件。此外，也未观察到低血压、低钠血症等其他不良反应。

结论与讨论

本研究首次在真实世界背景下，聚焦于糖尿病肾病伴肾病范围蛋白尿这一极高危人群，系统评估了RAS抑制剂、SGLT2抑制剂（达格列净）和非奈利酮三联疗法的疗效与安全性。研究结论明确：在标准双联治疗（RAS抑制剂+SGLT2抑制剂）基础上，加用非奈利酮能进一步显著降低蛋白尿，超过半数的患者蛋白尿水平实现腰斩，并且所有患者均达到了指南推荐的早期蛋白尿降低目标（≥30%）。同时，该疗法显著延缓了肾功能衰退的速度，将年eGFR下降幅度从治疗前的快速下滑稳定在较低水平，且表现出良好的安全性，特别是未增加高钾血症的风险。

这项研究的意义重大。首先，它为临床医生治疗蛋白尿严重的DKD患者提供了强有力的证据支持，表明即使对双联治疗反应不佳的患者，积极升级至三联疗法仍能带来巨大的肾脏获益。其次，研究结果印证了大型临床试验的事后分析提示，即SGLT2抑制剂与非奈利酮联合使用具有协同增效作用，且不增加高钾血症风险，这可能得益于SGLT2抑制剂对血钾的调节作用。从机制上推测，三联疗法可能通过多靶点协同作用发挥效益：RAS抑制剂和SGLT2抑制剂主要通过血流动力学机制降低肾小球内压；而非奈利酮则通过抗炎、抗纤维化作用，直接保护肾小球和肾小管结构，并可能通过保护肾小球内皮糖萼来减少蛋白漏出。这些互补的机制共同构成了强化降蛋白和肾保护的病理生理学基础。

当然，本研究作为一项单中心回顾性观察性研究，存在样本量较小、缺乏对照组等局限性。未来需要更大规模、前瞻性的随机对照试验来进一步验证这些发现，并探索在全面遵循指南指导的药物治疗（如联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA）背景下，三联疗法对长期心肾硬终点的影响。尽管如此，本研究无疑为高危DKD患者的精准强化治疗点亮了一盏明灯，指明了通过多靶点联合策略最大化心肾保护的新方向。