基于肠道-卵巢轴与多组学视角探究DHEA诱导的多囊卵巢综合征大鼠模型的代谢与菌群紊乱

《Scientific Reports》：Gut–ovary axis and multiomic insights into PCOS in a DHEA-induced rat model

本研究针对多囊卵巢综合征（PCOS）发病机制不清的问题，通过构建DHEA诱导的大鼠PCOS模型，综合运用16S rRNA测序、非靶向代谢组学（LC-MS/MS）及分子生物学技术，系统揭示了PCOS状态下肠道菌群紊乱、粪便/盲肠/血清/卵巢多组织代谢谱失调（特别是类固醇激素与脂代谢通路异常）以及肠道屏障功能受损（CLDN3/Occludin表达异常）的特征。研究发现关键差异代谢物（如17α-羟孕酮、孕烯醇酮）与差异菌群（Bacillus、Akkermansia）及PCOS相关激素显著相关，首次从多组织层面证实"肠道-卵巢轴"在PCOS发病中的潜在作用，为PCOS的机制研究和干预策略提供了新视角。

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）作为困扰育龄女性的常见内分泌代谢疾病，以高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变为特征，其发病机制至今尚未完全阐明。近年来，肠道微生物群作为"隐形器官"在代谢性疾病中的作用日益受到关注，但肠道菌群如何远程调控卵巢功能、参与PCOS发病的"肠道-卵巢轴"机制仍是未解之谜。传统研究多聚焦于单一组织（如血清或卵巢）的代谢变化，缺乏对多组织互作关系的系统解析。在此背景下，陈志团队通过DHEA诱导的PCOS大鼠模型，开展了跨组织的多组学探索，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究团队主要采用皮下注射DHEA（脱氢表雄酮）建立PCOS大鼠模型，通过阴道涂片监测动情周期、卵巢组织HE染色分析形态学变化、ELISA检测血清激素水平（FSH、LH、T、E₂、INS）验证模型有效性；进而对粪便、盲肠内容物、血清和卵巢组织进行非靶向代谢组学（LC-MS/MS）分析，并对粪便样本进行16S rRNA扩增子测序（V3-V4区）；通过KEGG数据库进行代谢通路富集分析，利用Pearson/Spearman相关性分析探索菌群-代谢物-激素的关联；最后通过qPCR和Western blot验证肠道紧密连接蛋白（CLDN3、Occludin）和卵巢类固醇激素代谢关键酶（CYP4B1、3β-HSD）的表达。

PCOS大鼠模型成功建立且伴随肠道菌群失调

DHEA干预后，大鼠出现卵巢囊状卵泡增多、黄体数量减少、颗粒细胞层变薄等典型病理改变，动情周期停滞于动情后期，血清睾酮（T）显著升高而雌二醇（E₂）降低，符合PCOS表现。α多样性分析（Ace、Chao1、PD指数）和β多样性分析（PCoA）显示PCOS组肠道菌群丰富度和群落结构发生显著改变，差异菌群包括Bacillus、Staphylococcus（下调）以及Allobaculum、Corynebacterium（上调）。

多组织代谢组揭示一致的类固醇激素代谢紊乱

在粪便、盲肠、血清和卵巢组织中分别鉴定出202、211、198和254个差异表达代谢物（DEMs），KEGG富集分析均显著富集于"卵巢类固醇激素合成""胆固醇代谢"等通路。关键差异代谢物如17α-羟孕酮（17α-Hydroxyprogesterone）、乙基睾酮（Ethyltestosterone）、孕烯醇酮（Pregnenolone）在多个组织中异常表达，提示PCOS存在跨组织的类固醇代谢网络失调。

菌群-代谢物-激素网络揭示肠道-卵巢轴关联

相关性热图显示，Bacillus、Akkermansia、Corynebacterium等差异菌群与四类组织中的Top20差异代谢物及血清激素（如E₂、T）显著相关。尤其值得注意的是，卵巢代谢物与肠道菌群仍呈现密切关联，暗示肠道微生物可能通过代谢物远程调控卵巢微环境。

肠屏障损伤与卵巢类固醇代谢酶异常

PCOS大鼠结肠组织中CLDN3 mRNA表达上调而Occludin mRNA下调，提示肠屏障功能受损；卵巢组织中CYP4B1和3β-HSD的mRNA和蛋白表达均显著升高，表明类固醇激素合成通路异常活化。

本研究通过多组学整合分析，首次在DHEA诱导的PCOS模型中系统揭示了肠道菌群失调与多组织（粪便、盲肠、血清、卵巢）代谢紊乱的协同变化，并发现关键差异代谢物与差异菌群、PCOS相关激素间存在广泛关联。这些结果不仅证实PCOS是一种涉及多器官互作的系统性疾病，更为"肠道-卵巢轴"理论提供了实验依据：肠道菌群可能通过代谢物（如短链脂肪酸、胆汁酸）或炎症因子经血液循环影响卵巢局部类固醇合成，而肠屏障损伤可能加速这一过程。尽管研究未明确菌群变化是PCOS的因或果，但相关发现为未来开发基于菌群调控的PCOS干预策略（如益生菌、膳食纤维）提供了新靶点。研究局限性在于相关性分析未能完全阐明机制，后续需通过粪菌移植、基因敲除等手段验证因果关联。