JMJD6通过BRD4-IRF1-PD-L1轴驱动胃癌免疫逃避并促进恶性进展的机制研究

《Scientific Reports》：Overexpression of JMJD6 drives immune evasion via the BRD4–IRF1–PD-L1 axis and promotes malignancy in gastric cancer

本研究聚焦胃癌免疫治疗耐药难题，发现组蛋白去甲基化酶JMJD6通过调控BRD4-IRF1-PD-L1信号轴，同时驱动肿瘤恶性进展与免疫逃避。团队通过多组学分析、细胞共培养模型及174例临床样本验证，首次揭示JMJD6作为独立预后因子（HR=4.15）通过表观遗传机制上调PD-L1的表达，为联合免疫检查点阻断（ICB）治疗提供新靶点。

　　

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管诊断技术和治疗手段不断进步，但其预后仍不理想。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法，特别是针对PD-1/PD-L1通路的抑制剂，在胃癌治疗中展现出潜力，但总体响应率有限，超过半数患者会出现耐药或不良反应。因此，揭示胃癌免疫逃避的新机制，寻找有效的预后标志物和治疗靶点，成为当前研究的重点。

表观遗传调控在肿瘤发生发展中扮演关键角色。JMJD6（Jumonji domain containing 6）作为一种含有Jumonji C结构域的蛋白，位于癌症扩增区域17q25，在多种恶性肿瘤中高表达，并参与细胞增殖、侵袭等过程。近年研究发现，JMJD6可能通过调控PD-L1表达影响肿瘤免疫微环境，但其在胃癌中的具体作用机制和临床意义尚不明确。

为此，石田亮（Ryo Ishida）、小松周平（Shuhei Komatsu）等研究人员在《Scientific Reports》上发表了题为“Overexpression of JMJD6 drives immune evasion via the BRD4-IRF1-PD-L1 axis and promotes malignancy in gastric cancer”的研究论文，系统阐述了JMJD6在胃癌恶性进展及免疫调节中的双重功能。

本研究主要采用以下关键技术方法：通过胃癌细胞系（如MKN45、MKN74）和临床组织样本（174例胃癌患者手术标本）进行基因表达分析；利用siRNA干扰、质粒过表达及Western blot等技术验证JMJD6对下游信号分子（BRD4、IRF1、PD-L1）的调控作用；通过Transwell实验评估细胞迁移和侵袭能力；采用流式细胞术分析细胞周期和T细胞介导的杀伤效应；并借助免疫组化分析JMJD6与PD-L1在胃癌组织中的相关性。

JMJD6在胃癌细胞系中的过表达

研究团队首先在6个胃癌细胞系中检测JMJD6的表达，发现66.7%（4/6）的细胞系存在JMJD6 mRNA和蛋白的过表达，且表达水平显著高于正常胃黏膜组织。

JMJD6在原发性胃癌中的表达及临床意义

对174例胃癌样本的免疫组化分析显示，40%的病例（69/174）为JMJD6高表达。JMJD6高表达与肿瘤分期（pT分类）显著相关，且是多变量分析中独立的预后不良因素（风险比4.15，P<0.001）。

JMJD6 knockdown抑制胃癌细胞恶性表型

通过siRNA敲低JMJD6表达后，胃癌细胞增殖、迁移和侵袭能力均受到抑制，且该效应不依赖于TP53突变状态。细胞周期分析显示，JMJD knockdown导致G1期阻滞。

JMJD6通过BRD4-IRF1轴调控PD-L1表达

机制研究表明，JMJD6作为BRD4的上游调控因子，通过影响IRF1表达进而调节PD-L1水平。JMJD6过表达可诱导PD-L1上调，而敲低JMJD6或BRD4均能降低PD-L1表达。

JMJD6调控T细胞介导的细胞毒性

共培养实验发现，JMJD6敲低可增强活化T细胞对胃癌细胞的杀伤作用，实时细胞分析系统（xCELLigence）进一步证实JMJD6抑制能提升T细胞的抗肿瘤活性。

JMJD6与PD-L1在胃癌组织中的正相关

临床样本分析显示，JMJD6高表达与PD-L1阳性（CPS≥1）显著相关（P=0.0281），支持JMJD6作为免疫检查点分子表达的潜在生物标志物。

本研究首次揭示JMJD6在胃癌中通过BRD4-IRF1-PD-L1轴同时驱动肿瘤恶性进展和免疫逃避的双重作用。JMJD6不仅促进癌细胞增殖、迁移和侵袭，还通过上调PD-L1表达抑制T细胞功能，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。这一发现为理解胃癌免疫抑制微环境提供了新视角，JMJD6可能成为预测ICB疗效和开发联合治疗策略的有价值靶点。未来研究可进一步探索靶向JMJD6在改善胃癌免疫治疗中的应用潜力。