甲状腺眼病转录组图谱揭示PPARγ-ACSL5轴介导眶内脂肪生成的新机制

《Scientific Reports》：Transcriptome analysis of orbital tissue in thyroid eye disease uncovers key pathogenic mediators

本研究针对甲状腺眼病(TED)病理机制不清的问题，通过转录组测序分析眶内脂肪组织差异表达基因，发现ACSL5、TNNT1和NEFM等关键介质分别调控脂肪生成、肌肉肥厚和神经损伤。PPAR信号通路显著富集，实验验证PPARγ-ACSL5轴可能驱动眶内脂肪异常积累，为TED治疗提供新靶点。

　　

当你看到有人眼球突出、眼睑肿胀，甚至出现复视和视力下降时，很可能遇到了甲状腺眼病(TED)的患者。这种自身免疫性疾病不仅影响外观，更可能导致严重的功能障碍。尽管已知眶内脂肪增生和眼外肌肥厚是主要病理特征，但驱动这些病变的具体分子机制始终笼罩在迷雾中。现有治疗手段效果有限，迫使科学家们必须深入探索TED的发病机理，寻找更有效的治疗靶点。

近日发表在《Scientific Reports》上的研究，通过高通量转录组测序技术，绘制了TED患者眶内脂肪组织的基因表达图谱，揭示了多个此前未知的关键致病介质。这项研究如同为TED的病理机制提供了一幅精细的“分子地图”，为开发新的治疗策略指明了方向。

研究人员采用了几项关键技术方法：收集13例TED患者和12例正常对照的眶内脂肪组织进行RNA测序(RNA-seq)；整合分析公共数据库GSE58331中的TED基因表达数据；利用原代培养的眶内成纤维细胞进行qRT-PCR验证差异表达基因。

鉴定TED差异表达基因

通过RNA-seq分析，研究团队在TED组与对照组之间鉴定了288个差异表达基因(DEGs)，其中198个基因表达上调，90个下调。热图和火山图清晰展示了表达差异最显著的基因。

解读TED病理机制的转录组景观

研究聚焦于三个关键病理过程：脂肪代谢、肌肉肥厚和神经损伤。发现多种脂肪代谢相关基因(如ACSL5、FASN)在TED中显著高表达。肌肉纤维形成和收缩相关基因(如TNNT1、MYH2)也明显上调。有趣的是，神经发育相关基因表达下降，而神经损伤标志物NEFM却显著升高。

TED转录组的功能和通路富集分析

基因本体(GO)分析显示，TED中高表达基因主要富集于甘油三酯生物合成、肌丝滑动等生物过程。京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析表明，上调基因显著富集于PPAR信号通路、AMPK信号通路和脂肪细胞因子信号通路。

TED成纤维细胞过表达关键致病因子

研究人员在原代眶内成纤维细胞中验证了转录组学发现，qRT-PCR证实TED成纤维细胞中IL-6、COL1A1和PPARγ表达显著升高。特别选择了NEFM(神经损伤)、ACSL5(脂肪生成)和TNNT1(肌肉收缩)三个代表性基因进行验证，结果显示它们在TED组中均显著高表达。

这项研究系统性地揭示了TED的分子特征，首次提出PPARγ-ACSL5信号轴可能驱动眶内脂肪生成的新机制。ACSL5作为PPARγ的转录靶标，在脂肪生成中扮演关键角色。同时，TNNT1等肌肉收缩相关基因的高表达为解释眼外肌肥厚提供了分子基础。而神经损伤标志物NEFM的上调提示神经损伤可能早于机械性压迫，为理解TED的神经并发症提供了新视角。

研究的创新之处在于将转录组学分析与实验验证相结合，不仅鉴定了新的致病介质，还提出了具体的信号通路机制。特别是PPARγ-ACSL5轴的发现，为开发针对TED脂肪增生的靶向治疗提供了理论依据。未来针对这一通路的干预策略，可能为那些对现有治疗反应不佳的TED患者带来新的希望。

这项研究不仅深化了对TED发病机制的理解，也展示了多组学整合分析在复杂疾病研究中的强大能力。随着精准医疗时代的到来，这种从大数据中挖掘生物学洞见的研究策略，将为更多难治性疾病的诊疗带来突破。