追踪α-突触核蛋白病理：帕金森病社会认知缺陷早于运动症状出现

《npj Parkinson's Disease》：Backtracking α-synuclein pathology: social deficits precede motor symptoms in Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病早期非运动症状的神经机制，通过构建α-突触核蛋白预形成纤维体（α-syn-PFFs）大鼠模型，首次发现腹侧纹状体核伏隔核核心区（NAc-Core）在疾病前驱期即出现多巴胺能神经末梢退化、突触可塑性受损及树突棘密度降低，这些改变与社交认知缺陷和空间记忆障碍密切相关。值得注意的是，短期L-Dopa治疗能有效逆转上述异常，为帕金森病早期非运动症状的治疗提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二大常见神经退行性疾病，其典型的运动症状（如震颤、僵硬和运动迟缓）背后，隐藏着更为复杂的非运动症状。尤其引人关注的是，高达80%的帕金森病患者在疾病早期就会出现认知和精神问题，其中社交认知（social cognition, SC）障碍尤为突出。社交认知作为个体理解他人意图、感受和思维，并据此调节社会行为的关键能力，其受损会直接影响患者的人际关系和社会功能。近年来临床研究发现，孤独感和社会隔离与帕金森病风险显著相关，而社交认知改变可能导致社会功能受损，进而引发进一步的社会退缩，形成恶性循环。

然而，目前对于帕金森病早期社交认知障碍的神经机制了解甚少。关键问题包括：多巴胺能通路如何参与健康个体的社交认知调节？除了基底节外，哪些脑结构参与了早期帕金森病患者的社交认知功能障碍？在疾病早期阶段，左旋多巴（L-Dopa）治疗能否改善社交认知缺陷？这些问题至今尚无明确答案。

针对这一研究空白，来自意大利多家研究机构的联合团队在《npj Parkinson's Disease》上发表了最新研究成果。研究人员假设，在帕金森病运动症状出现之前，边缘系统多巴胺能通路已发生早期突触改变，从而影响社交认知功能。

研究团队采用了一种创新的实验方法：通过向大鼠纹状体注射人源α-突触核蛋白预形成纤维体（α-synuclein pre-formed fibrils, α-syn-PFFs），建立模拟帕金森病早期病理的动物模型。这种方法的独特之处在于，它能够模拟α-突触核蛋白的病理聚集和传播过程，这与人类帕金森病的病理特征高度相似。

在注射后4周（前驱期阶段），研究人员进行了一系列精细的实验。他们发现，尽管背外侧纹状体（dorsolateral striatum, STR-DL）的多巴胺能末梢保持完整，且突触可塑性未受影响，但腹侧纹状体的核伏隔核核心区（Nucleus Accumbens Core, NAc-Core）却出现了显著变化：多巴胺能末梢减少，长时程增强（long-term potentiation, LTP）能力丧失，同时伴随树突棘密度降低和突触后密度蛋白95（PSD-95）表达下降。

行为学实验结果更加引人深思：α-syn-PFFs注射组大鼠在网格行走和旋转棒测试中表现正常，未出现运动协调缺陷，这证实了模型处于前驱期阶段。然而，在社交互动测试中，这些大鼠表现出明显的社交认知障碍：它们与同伴鼠的互动时间显著减少，在三室社交测试中既缺乏社交性（对陌生鼠无偏好），也缺乏社交新颖性偏好（对新奇鼠无偏好）。此外，在物体识别测试中，它们还表现出空间辨别能力缺陷。

机制探索方面，研究人员通过电生理记录发现，NAc-Core中型多棘神经元（spiny projection neurons, SPNs）的LTP丧失与自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）频率降低有关，进一步分析显示囊泡谷氨酸转运体1（VGluT1）点密度减少，表明皮质纹状体谷氨酸能输入特异性受损。结构分析显示树突棘密度降低，特别是丝状伪足样脊柱显著减少，表明突触结构可塑性受损。

最为令人振奋的是，短期L-Dopa治疗（10 mg/kg，连续3天）能够完全恢复NAc-Core的LTP能力，并显著改善社交认知行为缺陷。这一发现为帕金森病早期非运动症状的治疗提供了直接实验证据。

关键技术方法

研究采用α-突触核蛋白预形成纤维体立体定位注射技术建立帕金森病前驱期模型，通过免疫荧光染色评估多巴胺能末梢完整性（TH、DAT）和病理α-突触核蛋白（p129-αSyn）分布，运用离体脑片膜片钳技术记录神经元突触可塑性（LTP）和自发突触活动（sEPSCs），采用高尔基染色分析树突棘形态和密度，并通过三室社交测试、自由社交互动测试等行为学范式评估社交认知功能。

α-syn-PFFs注射引发NAc-Core区DA末梢早期丧失而非背外侧纹状体

研究发现，注射后4周，背外侧纹状体（STR-DL）的多巴胺能末梢（TH⁺和DAT⁺）保持完整，而NAc-Core区则出现显著减少。同时，病理型α-突触核蛋白（p129-αSyn）在NAc-Core区的积累比STR-DL更为明显，但在黑质致密部（SNpc）和腹侧被盖区（VTA）的神经元胞体区域未见差异，表明早期病理变化主要发生在神经末梢而非胞体。

α-syn-PFFs注射在运动缺陷前引发社交认知障碍

行为学测试显示，α-syn-PFFs注射组大鼠在运动协调测试（网格行走和旋转棒）中表现正常，但在社交互动测试中表现出明显的社交缺陷。它们对同伴鼠的探索时间减少，在三室测试中既无社交性偏好也无社交新颖性偏好。蔗糖偏好测试显示奖赏 processing正常，开放旷场测试表明焦虑样行为无变化，但物体识别测试揭示空间辨别能力受损。

NAc-Core而非背外侧纹状体神经元的LTP早期受损

电生理记录发现，STR-DL神经元的LTP保持完整，而NAc-Core神经元的LTP完全丧失。同时，NAc-Core神经元sEPSCs频率降低，振幅无变化，表明谷氨酸释放概率降低。免疫荧光分析显示VGluT1点密度特异性减少，而VGluT2无变化，提示皮质输入特异性受损。

α-syn-PFFs注射动物NAc-Core神经元结构可塑性改变

高尔基染色显示NAc-Core神经元树突棘密度降低，未成熟/成熟脊柱比率下降。特别是丝状伪足样脊柱显著减少，而蘑菇状和粗短状脊柱轻微减少。PSD-95点密度降低，进一步证实兴奋性突触功能受损。

LTP诱导中DAR和NMDAR的差异参与

药理实验揭示，在STR-DL，LTP依赖D1R和GluN2A-NMDAR；而在NAc-Core，LTP需要D1R、D2R、GluN2A和GluN2B共同参与，表明两个脑区突触可塑性机制存在显著差异。

L-Dopa治疗恢复NAc-Core LTP和社交认知

短期L-Dopa治疗能完全恢复α-syn-PFFs注射大鼠的社交认知行为缺陷和NAc-Core的LTP能力，表明多巴胺能信号在早期帕金森病社交认知调节中的关键作用。

研究结论与意义

本研究首次在帕金森病前驱期模型中证实，NAc-Core区的突触可塑性损伤和社交认知缺陷早于运动症状出现。α-突触核蛋白病理通过特异性损害VTA-NAc多巴胺能投射和皮质纹状体谷氨酸能输入，导致突触功能和结构可塑性异常。短期L-Dopa治疗能有效逆转这些异常，为早期帕金森病非运动症状的治疗提供了新思路。

这些发现不仅揭示了帕金森病早期社交认知障碍的神经机制，还强调了NAc在疾病前驱期的重要作用，为早期诊断和干预提供了新靶点。研究支持"多巴胺在生理条件和早期帕金森病病理状态下分别通过内源性多巴胺和L-Dopa治疗协调社交认知"的假说，对理解帕金森病全程病理变化具有重要启示。