新辅助免疫化疗在局部晚期小细胞肺癌中的疗效异质性：基于双病例基因组学差异的机制探讨

《Hormones & Cancer》：Divergent outcomes of neoadjuvant therapy for locally advanced small-cell lung cancer: two cases report and literature review

本研究针对局部晚期小细胞肺癌（SCLC）患者对新辅助免疫联合化疗反应差异大的难题，通过对比两例IIIB期SCLC患者接受"依托泊苷+卡铂+斯鲁利单抗"新辅助治疗后截然相反的临床结局，结合治疗前后基因检测数据，揭示肿瘤突变负荷（TMB）动态变化、MYC扩增、PD-L1表达等分子特征与疗效的相关性，为SCLC精准治疗提供了重要生物学依据。

　　

在肺癌治疗领域，小细胞肺癌（SCLC）因其侵袭性强、早期转移率高而成为临床治疗的难点。尽管免疫检查点抑制剂的出现为广泛期SCLC患者带来了希望，但在局部晚期患者中，新辅助免疫联合化疗的治疗策略仍存在诸多未知。特别是面对相同分期、接受相同治疗方案的患者，为何会出现截然不同的治疗反应？这一临床现象背后的分子机制亟待揭示。

天津医科大学总医院肺癌外科团队在《Discover Oncology》发表的最新研究，通过对比分析两例IIIB期SCLC患者的治疗经历，深入探讨了新辅助治疗疗效差异的潜在生物学基础。该研究选取了两例具有吸烟史、分期均为IIIB期的老年SCLC患者，他们都接受了三个周期的"依托泊苷+卡铂+斯鲁利单抗（Serplulimab）"新辅助治疗方案，随后进行手术切除。

病例1为66岁女性，治疗前基因检测显示存在FBXW7、KRAS、PTEN和RB1多个基因突变，肿瘤突变负荷（TMB）为17.65 muts/Mb。经过新辅助治疗后，术后病理评估达到病理完全缓解（pCR），肿瘤突变负荷降至0 muts/Mb，仅残留低频PTEN突变。与之形成鲜明对比的是病例2（70岁男性），治疗前存在MET融合、PTEN和TP53突变以及MYC扩增，TMB为23.72 muts/Mb。尽管初期影像学评估显示部分缓解，但后续出现疾病进展（PD），术后病理确认残留癌组织，TMB反而升高至28.13 muts/Mb。

关键实验技术方面，研究团队采用CT引导下经皮肺穿刺活检进行病理诊断，通过多学科团队（MDT）讨论制定治疗决策，使用二代测序技术进行肿瘤基因组分析（包括TMB评估和特定基因突变检测），并依据RECIST 1.1标准进行影像学疗效评估。

分子特征与治疗反应关联性分析显示，Case 1治疗前携带的FBXW7突变可能导致mTOR信号通路过度激活，而RB1突变与较好的化疗敏感性相关。治疗后，该病例多个基因突变消失，TMB清零，对应病理完全缓解。相比之下，Case 2持续存在的MYC扩增（与治疗抵抗相关）和TP53 p.R175H gain-of-function突变（促进基因组不稳定性及治疗抵抗）可能是导致治疗失败的关键因素。特别值得注意的是，Case 2中PD-L1表达升高（TPS=20%，CPS=30）却伴随疾病进展，挑战了非小细胞肺癌（NSCLC）中建立的PD-L1作为免疫治疗疗效预测标志物的范式。

肿瘤突变负荷动态变化的临床意义方面，研究观察到TMB与免疫治疗疗效之间存在复杂关系。Case 2尽管基线TMB较高，却出现治疗抵抗，且治疗后TMB进一步升高。这表明在SCLC中，单纯依靠TMB数值可能不足以准确预测免疫治疗疗效，其他因素如肿瘤异质性和免疫微环境特征可能起到关键调节作用。

治疗决策的挑战与思考部分，研究人员特别讨论了Case 2的手术决策过程。尽管影像学显示肿瘤进展，但多学科团队基于患者强烈手术意愿、病灶较治疗前明显缩小、以及可能存在的假性进展等因素，最终决定进行手术。这一案例强调了在复杂临床情境中个体化治疗决策的重要性。

研究结论强调，SCLC具有显著的分子异质性，不同患者的基因组特征可能决定其对免疫联合化疗的敏感性。MYC扩增、特定TP53突变类型可能与治疗抵抗相关，而TMB和PD-L1在SCLC中的预测价值可能与NSCLC存在差异。这些发现为理解SCLC的分子基础提供了新视角，为未来开发更有效的个体化治疗策略奠定了基础。

该研究的重要意义在于首次通过纵向基因组学分析揭示了SCLC新辅助免疫化疗疗效差异的分子基础，强调了动态基因组监测在SCLC治疗中的潜在价值。研究结果提示，未来SCLC的治疗策略应考虑整合多组学分析，特别是针对MYC扩增、TP53突变亚型等特定分子特征，可能有助于识别更可能从免疫联合方案中获益的患者群体。