金雀异黄素通过调控Na+/K+-ATPase信号体在双相情感障碍模型中的神经保护作用：行为学与分子机制研究

《Neurochemical Research》：Genistein Exerts Neuroprotective Effects in an Ouabain-Induced Model of Bipolar Disorder: Behavioral and Molecular Insights

本研究针对双相情感障碍(BD)缺乏理想疾病修饰治疗的临床难题，探讨了植物雌激素金雀异黄素在哇巴因诱导的BD小鼠模型中的神经保护作用。研究人员通过行为学测试、分子生物学技术和组织病理学分析发现，金雀异黄素能显著改善躁狂/抑郁样行为，恢复Na+/K+-ATPase信号体功能，提升BDNF和5-HT水平，并有效抑制神经炎症、氧化应激和细胞凋亡。该研究为开发新型BD治疗策略提供了重要的临床前证据。

　　

在精神疾病领域，双相情感障碍(Bipolar Disorder, BD)作为一种慢性且普遍的精神疾病，已成为精神疾病致残的主要原因之一。尽管锂盐(Li)作为标准治疗已使用超过50年，但其治疗窗窄、毒副作用大等问题严重限制了临床应用。更为棘手的是，目前尚缺乏能够真正改变疾病进程的理想治疗方案。这一临床困境促使科学家们不断探索新的治疗策略，其中天然产物因其多靶点作用和良好安全性备受关注。

哇巴因(ouabain)诱导的BD动物模型近年来受到广泛重视，这种心脏苷类物质通过抑制Na⁺/K⁺-ATPase活性，能够模拟BD患者中观察到的神经元兴奋性改变、神经递质失衡等关键病理特征。当哇巴因与Na⁺/K⁺-ATPase结合后，会触发一系列被称为"Na⁺/K⁺-ATPase信号体"的蛋白相互作用，进而激活多条细胞信号通路，最终导致神经炎症、氧化应激和细胞凋亡等病理过程。

在此背景下，开罗大学研究团队将目光投向了金雀异黄素(genistein)，这是一种来源于大豆的异黄酮类化合物，已知具有神经保护、抗氧化和抗炎特性。然而，其在BD中的潜在治疗价值尚未被探索。发表在《Neurochemical Research》的这项研究首次系统评估了金雀异黄素在哇巴因诱导的BD模型中的神经保护作用及其分子机制。

研究人员采用的主要技术方法包括：通过双侧脑室注射(ICV)哇巴因建立BD小鼠模型；使用开放场地试验(OFT)、蔗糖偏好试验(SPT)和强迫游泳试验(FST)进行行为学评估；通过蛋白质印迹法(Western blot)分析信号通路蛋白表达；采用酶联免疫吸附测定(ELISA)定量氧化应激、炎症因子和神经营养因子水平；通过实时定量PCR(qRT-PCR)检测凋亡相关基因表达；并利用苏木精-伊红(H&E)染色进行组织病理学分析。

金雀异黄素改善BD模型的行为学异常

在造模后第7天，哇巴因组小鼠表现出明显的躁狂样行为，包括运动速度、活动时间、移动距离、中心区域停留时间和站立次数均显著增加。而金雀异黄素治疗有效逆转了这些行为异常，其效果与锂盐相当。至第14天，模型小鼠转为抑郁样表现，蔗糖偏好降低，强迫游泳中不动时间延长。金雀异黄素干预显著改善了这些抑郁样行为，甚至在运动距离指标上优于锂盐。

金雀异黄素调控Na⁺/K⁺-ATPase信号体通路

分子机制研究表明，哇巴因显著提高了海马体中磷酸化表皮生长因子受体(p-EGFR)、磷酸化原癌基因酪氨酸蛋白激酶(p-Src)和磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)的水平，同时降低了磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)和脑源性神经营养因子(BDNF)表达。金雀异黄素治疗有效逆转了这些异常变化，恢复了Na⁺/K⁺-ATPase信号体的正常功能。

金雀异黄素改善氧化应激状态

研究显示，哇巴因诱导的氧化应激表现为丙二醛(MDA)水平升高，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)活性降低。金雀异黄素治疗显著降低了MDA含量，提高了SOD活性和GSH水平，其抗氧化效果在某些指标上甚至优于锂盐。

金雀异黄素抑制神经炎症反应

哇巴因激活了核因子κB(NF-κB)信号通路，导致白细胞介素-1β(IL-1β)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)水平显著升高。金雀异黄素有效抑制了这些炎症因子的过度表达，表现出强大的抗炎能力。

金雀异黄素调节细胞凋亡平衡

在凋亡调控方面，哇巴因上调了促凋亡蛋白BAX的表达，下调了抗凋亡蛋白BCL-2的水平，导致BAX/BCL-2比值显著升高。金雀异黄素治疗有效逆转了这一趋势，恢复了细胞凋亡的正常调控。

金雀异黄素提升神经递质水平

研究发现哇巴因显著降低了海马体5-羟色胺(5-HT)水平，而金雀异黄素治疗有效恢复了这一关键神经递质的正常浓度，这可能是其抗抑郁作用的重要机制。

金雀异黄素改善神经组织病理学改变

组织学分析显示，哇巴因导致海马体和大脑皮层出现大量深染变性神经元。金雀异黄素治疗显著改善了这些病理变化，神经细胞形态接近正常对照组，其保护效果优于锂盐。

这项研究首次揭示了金雀异黄素通过多靶点作用机制在BD动物模型中发挥神经保护作用。其作用涉及调控Na⁺/K⁺-ATPase信号体、改善氧化应激、抑制神经炎症、调节细胞凋亡以及恢复神经递质平衡等多个关键病理环节。特别值得注意的是，金雀异黄素在多个指标上表现出与锂盐相当甚至更优的效果，且作为一种天然产物，其安全性特征更具优势。

该研究的发现为开发新型BD治疗策略提供了重要的临床前证据，金雀异黄素的多靶点作用特点与现代精神疾病治疗理念高度契合。未来研究需要进一步探索其在雌性动物中的效果，以及其在不同BD亚型中的潜在治疗价值，为转化医学研究奠定坚实基础。