智力障碍综合征蛋白ABBA在抑制性神经元中的表达定位及其促进树突棘形成的机制研究

《Molecular Neurobiology》：Expression, Subcellular Localization, and Mechanistic Analysis of Intellectual Disability Syndrome Protein ABBA

本研究聚焦于MTSS2基因突变导致的智力障碍综合征，通过对I-BAR结构域蛋白ABBA的表达模式、亚细胞定位及功能机制的系统解析，首次揭示其在抑制性神经元中的高表达特性，并阐明其通过PI(4,5)P2介导的膜聚集和Arp2/3复合物依赖性肌动蛋白调控途径促进树突棘生成的分子机制。相关成果为理解神经发育障碍的病理基础提供了新视角。

　　

在大脑发育与功能调控的复杂网络中，细胞骨架蛋白扮演着“建筑师”的角色，它们通过调控神经元形态变化来构建精细的神经环路。其中，MTSS2基因编码的ABBA蛋白（又称Mtss1l）因与智力障碍综合征相关而备受关注——该基因的错义突变（Arg671Trp）会导致神经发育异常、自闭症谱系症状及进行性神经功能衰退。然而，ABBA蛋白在特定脑细胞类型中的表达图谱及其调控树突棘（神经元间信息传递的关键结构）形成的具体机制，仍是未解之谜。

为破解这一难题，研究团队在《Molecular Neurobiology》上发表的最新研究中，通过多维度实验揭示了ABBA蛋白的时空表达规律与功能机制。他们发现，在成年小鼠脑中，ABBA特异性高表达于抑制性神经元（如海马区的Parvalbumin阳性中间神经元）和放射状胶质细胞，而兴奋性神经元中表达水平较低。这一发现为解释突变蛋白的细胞特异性毒性提供了关键线索。

研究采用的技术方法包括：Western blotting定量分析不同脑区及发育阶段的ABBA表达；免疫荧光染色结合高分辨率显微镜（共聚焦与结构光照明显微镜）进行亚细胞定位；器官型脑片培养模拟神经活动调控；活细胞成像动态观察蛋白聚集与树突棘形成过程；以及通过过表达突变体、药物干预（如Latrunculin B肌动蛋白解聚剂、LY294002抑制PI3K）和共定位分析揭示分子互作网络。

ABBA在抑制性神经元中的特异性表达

通过对小鼠脑组织的系统性分析，研究人员发现ABBA在小脑浦肯野细胞和海马抑制性神经元中富集。其中，Parvalbumin阳性神经元与ABBA的共定位现象尤为显著，提示这类神经元可能是MTSS2突变的主要受害细胞类型。有趣的是，在基础状态下，齿状回颗粒细胞（兴奋性神经元）几乎不表达ABBA蛋白，但其mRNA水平在运动或药物（如bicuculline）激活神经元后显著上调，表明ABBA的表达具有活动依赖性。

ABBA驱动膜突起形成的双模式机制

活细胞成像显示，GFP标记的ABBA在树突上形成聚集点后，可诱发两种类型的膜突起：一类是典型的丝状伪足（filopodia），另一类则是片状伪足（lamellipodia）状结构。这种双模式作用使其区别于同家族蛋白MIM（仅诱导丝状伪足），说明ABBA具有更广泛的膜塑形能力。通过共定位实验，团队证实ABBA与磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P₂）标记蛋白Tubby高度共定位，且PI3K抑制剂处理可通过升高PI(4,5)P₂水平增强ABBA的膜聚集，提示其膜定位受磷酸肌醇信号精确调控。

肌动蛋白动力学调控与棘密度增加的关键通路

在机制层面，ABBA过表达虽不直接促进肌动蛋白聚集，但能加速Latrunculin B诱导的肌动蛋白解聚。此外，ABBA与Rac1（无论其活化状态）共定位，但Rac1活性并非ABBA增加树突棘密度所必需。相反，通过表达Arp2/3复合物抑制剂Scar-WA证实，ABBA促棘作用依赖于Arp2/3介导的肌动蛋白成核过程。在兴奋性与抑制性神经元中过表达ABBA均能显著提高树突棘（尤其是细棘）密度，而疾病突变体ABBA-R671W则丧失此功能。

本研究首次绘制了ABBA在发育与成年脑中的细胞特异性表达图谱，并阐明其通过PI(4,5)P₂-Arp2/3通路协调肌动蛋白动力学以促进树突棘生成的分子框架。这些发现不仅解释了MTSS2突变为何优先影响抑制性神经元功能，还为针对性治疗策略的开发提供了新靶点。未来需进一步探索ABBA在疾病突变背景下如何干扰神经环路稳态，以及其与其它I-BAR蛋白（如MIM、Gas7）的协同作用机制。