二甲双胍通过调节TLR4/MyD88/NF-κB通路及肠道菌群组成，改善慢性期癫痫大鼠的认知功能障碍

《Molecular Neurobiology》：Metformin Alleviates Cognitive Impairment in Chronic-Phase Epileptic Rats by Modulating the TLR4/MyD88/NF-κB Pathway and Gut Flora Composition

癫痫相关认知障碍的肠道菌群与炎症通路机制研究。采用多组学分析发现二甲双胍通过调节肠道菌群（增加Alloprevotella等菌属，减少Prevotellaceae等菌属）抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路，改善海马神经元损伤和突触可塑性。

　　

摘要

癫痫（EP）的特征是反复发作的自发性癫痫发作，这常常导致长期的认知障碍，严重影响生活质量。由于致病途径尚不明确，开发针对癫痫相关认知障碍的有效治疗方法一直颇具挑战性。二甲双胍是一种一线口服抗糖尿病药物，在多种癫痫模型中已被证明有效。最近的研究表明，二甲双胍能够调节肠道微生物群的组成并改善认知功能。然而，二甲双胍对大鼠慢性癫痫阶段认知功能的保护作用仍不清楚，其作用是否与肠道微生物群有关也尚未确定。本研究使用毛果芸香碱诱导的慢性癫痫模型来模拟癫痫相关认知障碍的病理过程，并结合16S rDNA测序和4D无标记蛋白质组学分析进行了多组学研究。我们发现，二甲双胍治疗改善了癫痫大鼠的空间学习和记忆能力，减少了海马神经元的损伤，并增强了突触可塑性。此外，16S rDNA测序显示，二甲双胍治疗逆转了与癫痫相关的微生物群变化，尤其是增加了Alloprevotella、Blautia、Romboutsia和Phascolarctobacterium的丰度，同时减少了Prevotellaceae NK3B31群和Ruminococcus 1的丰度。这种调节有助于减少微生物毒素的释放并维持肠道稳态。进一步的机制研究（包括蛋白质组学和ELISA检测）表明，二甲双胍治疗抑制了TLR4/MyD88/NF-κB通路，减轻了癫痫大鼠的全身炎症。由此可见，二甲双胍治疗对癫痫认知障碍的改善可能得益于肠道微生物群的作用，其潜在机制可能涉及抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路并减轻炎症。