综述：食欲素能通路作为调节葡萄糖稳态的潜在治疗候选靶点

《Frontiers in Physiology》：Orexinergic pathway as a potential therapeutic candidate for the modulation of glucose homeostasis

Orexin通过中枢和周围系统调节血糖稳态，具有双向作用：在低血糖时激活觉醒和进食行为，促进肝糖输出；在高血糖时改善胰岛素敏感性，抑制肝脏糖异生，并增强肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取。研究揭示了orexin受体OX1R/OX2R在胰腺β细胞增殖、肝糖代谢、血管保护及肠道糖吸收中的关键作用，并指出性别差异和昼夜节律对疗效的影响。摘要：本文系统综述了orexin通过神经内分泌机制协调多组织葡萄糖代谢的分子通路，发现其双向调控特性（低血糖时动员能量，高血糖时增强胰岛素敏感性），并首次整合性别差异、昼夜节律及临床转化数据，提出orexin受体靶向治疗在糖尿病及代谢综合征中的潜力。

　　
葡萄糖稳态的神经内分泌调控机制与orexin系统的整合作用研究进展

1. 背景与核心发现
葡萄糖代谢的调控传统上被视为内分泌系统与器官局部功能的协同作用，近年来研究发现中枢神经系统通过神经肽网络对全身葡萄糖代谢具有直接调控作用。Orexin（又称 hypocretin）系统作为连接神经内分泌与代谢调节的关键通路，在维持血糖稳态中展现出独特的双向调控特性。该系统不仅通过中枢神经系统整合血糖信号，还能直接作用于外周代谢器官，形成中枢-外周协同调控网络。

2. 研究方法与证据体系
本研究采用PRISMA框架系统筛选1999-2025年间PubMed和Wiley Online Library收录的30项原创研究，涵盖啮齿类动物模型、细胞实验和1项人类临床试验。纳入标准强调机制研究的深度，要求提供至少一种葡萄糖相关指标（如胰岛素敏感度、肝糖输出量）或明确的信号通路（如OX1R/PI3K/Akt轴）。质量评估显示所有研究均达到可接受的方法学标准，其中动物实验采用双盲随机分组，人类研究通过伦理委员会严格审批。

3. 中枢调控机制
下丘脑外侧核对血糖稳态起核心整合作用，其orexin神经元通过非代谢依赖性钾通道（K2P）实现快速血糖感知。当血糖低于5 mM时，该系统被激活，通过三叉路径调控代谢：①背外侧延髓激活交感神经输出，促进肝糖输出和肌肉葡萄糖摄取；②腹侧被盖区增强多巴胺能信号，驱动摄食行为；③孤束核将血糖信号传导至下丘脑，形成正反馈调节。值得注意的是，这种中枢调控具有性别特异性，雄性动物在orexin缺乏状态下出现更严重的代谢紊乱，可能与睾酮对orexin神经元兴奋性的增强作用有关。

4. 周围代谢器官作用机制
4.1 胰腺β细胞
Orexin-A通过OX1R激活PI3K/Akt通路，抑制Forkhead box O1（FOXO1）转录因子活性，促进β细胞增殖和存活。ERK1/2信号通路则增强胰岛素基因转录，提升葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。临床数据显示，2型糖尿病患者血清orexin-A水平与HOMA-IR指数呈显著负相关，治疗后orexin水平回升与胰岛素敏感度改善同步。

4.2 肝脏代谢
肝脏通过两种机制响应orexin信号：急性期激活AMPK/mTOR通路促进糖原分解和糖异生，长期则通过抑制PGC-1α表达减少糖异生。临床研究证实，夜间给予orexin受体拮抗剂可显著降低db/db小鼠的肝糖输出，其机制涉及OX1R介导的β2-肾上腺素能受体信号传导，导致 foxo1 下调。这种昼夜节律依赖的调控提示定时给药在糖尿病治疗中的潜力。

4.3 脂肪组织与血管内皮
脂肪组织中的OX1R激活PPARγ/C/EBPα通路，促进GLUT4转位和脂肪细胞分化，同时抑制脂肪分解。血管内皮通过SIRT1/NLRP3轴实现高血糖保护：Orexin-A抑制NF-κB核转位，降低促炎因子IL-1β和IL-18水平，改善血管内皮功能。动物实验显示，持续orexin激活可使肥胖模型动物的内脏脂肪减少达40%。

4.4 肠道代谢调控
最新研究发现，orexin通过OX1R/OX2R双受体抑制肠道SGLT-1活性，减少餐后葡萄糖吸收。机制涉及肠神经元的tetrodotoxin敏感传导和CCK分泌的神经-内分泌级联反应。离体实验显示，orexin-B可使回肠葡萄糖吸收效率降低58%，这种非胰岛素依赖的机制为新型降糖药物开发提供了方向。

5. 整合调控网络
5.1 感知-效应级联
中枢orexin神经元通过三种途径实现血糖调控：①自主神经通路（交感神经激活肝糖输出，迷走神经抑制胰高血糖素分泌）；②神经肽递质网络（GLP-1/CCK/cholecystokinin轴）；③直接外周效应（肝细胞OX1R介导糖异生抑制）。这种多维度调控使机体能在5分钟内完成血糖波动应对。

5.2 性别差异与昼夜节律
临床数据显示男性患者血清orexin-A水平较女性低32%，且对药物干预反应差异显著。机制研究揭示，雄性动物肝脏中OX2R表达量是雌性的2.3倍，这导致其更易产生胰岛素抵抗。昼夜节律方面，orexin神经元在下午6-10点活性最高，此时段给药可使2型糖尿病患者夜间血糖波动幅度降低45%。

6. 临床转化前景
6.1 新型药物靶点
选择性OX1R激动剂在糖尿病动物模型中显示出独特优势：既维持基础胰岛素分泌，又通过AMPK增强外周葡萄糖摄取。临床前研究证实，OX1R特异性激动剂可提升肌肉葡萄糖转运速率达1.8倍，且无中枢兴奋副作用。

6.2 定时给药策略
基于orexin神经元的昼夜节律活动特征，开发脉冲式给药方案：早餐前给予OX2R拮抗剂（如suvorexant），可抑制餐后血糖峰值；夜间给予OX1R激动剂，既降低基础血糖又改善睡眠质量。这种时程依赖性治疗可减少50%的给药剂量。

6.3 多组分联合疗法
临床研究显示，将orexin激动剂与SGLT-2抑制剂联用，可使HbA1c降低达1.5%，显著优于单一用药。这种协同效应源于orexin对肠道吸收的抑制与SGLT-2对肾脏排糖的双重作用。

7. 研究局限与展望
现有研究存在三个主要局限：①人体数据不足（仅1项临床试验）；②缺乏单细胞层面的代谢调控研究；③对肌肉组织的作用机制尚不明确。未来研究方向应聚焦于：
- 建立orexin信号通路的动态监测模型
- 开发组织特异性药物递送系统
- 开展多中心临床试验验证性别差异
- 解析orexin在代谢性脑病中的调控机制

8. 结论
Orexin系统作为整合代谢与神经功能的调控枢纽，其作用机制突破传统"脑-腺"二元调控模式，形成中枢感知-周围效应-行为反馈的三重闭环。临床研究证实，orexin水平与糖尿病进展呈负相关，提示其作为生物标志物和干预靶点的潜力。随着OX1R/OX2R选择性药物的研发，未来可建立基于个体代谢节律的精准治疗方案，为全球11.1%的成年糖尿病患者提供新型治疗选择。