《Neuromodulation: Technology at the Neural Interface》：Effects of Unilateral and Bilateral Sacral Nerve Stimulation on Defecation and Microbiota in Constipated Dogs
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本研究通过随机交叉设计，比较单侧（uSNS）与双侧（bSNS）骶神经刺激对便秘犬模型的疗效及肠道菌群影响。结果显示bSNS显著改善Bristol大便评分（p<0.05）和缩短总胃肠传输时间（TGTT缩短幅度优于uSNS，p<0.05），但未显著改变短链脂肪酸浓度。肠道菌群分析表明便秘阶段Blautia丰度及丁酸/戊酸水平下降，治疗后有所回升但未达统计学差异。该研究为双通道刺激治疗便秘提供了实验依据。
尹婷|郭晓娟|方彦斌|梁汉伟|卢阳|张晓璐|曹涵|刘金哲|王琪月|曲友格|蒋轩
中国北京清华大学医学院临床医学系，北京清华长庚医院胃肠病学科
摘要
目的
本研究旨在探讨单侧和双侧骶神经刺激（uSNS和bSNS）在治疗便秘方面在疗效和对肠道微生物群的影响上是否存在潜在差异。
材料与方法
六只比格犬接受了双通道骶神经刺激器的植入，同时使用复方苯氧乙酸和盐酸阿洛司琼诱导便秘。采用随机交叉设计，这些犬只（共6只）依次接受uSNS和bSNS治疗，每组之间有十天的洗脱期。数据收集分为四个阶段：基线期、便秘期、uSNS治疗期和bSNS治疗期。测量的参数包括排便次数、布里斯托尔粪便形态评分（BSFS）得分、总胃肠传输时间（TGTT）、短链脂肪酸浓度（通过液相色谱-串联质谱法测定）以及肠道微生物群水平（通过16S核糖体RNA [rRNA] V3–V4区域测序评估）。
结果
与基线期相比，便秘期排便次数减少，BSFS评分降低，TGTT延长（p < 0.05）。骶神经刺激（SNS）改善了便秘犬只的BSFS评分并缩短了TGTT，但只有bSNS相对于便秘期显示出统计学上的显著变化（p < 0.05）。此外，bSNS缩短TGTT的效果显著优于uSNS（p < 0.05）。16S rRNA测序显示，便秘改变了肠道微生物群的组成。在便秘犬只中，Blautia的丰度以及丁酸盐和戊酸盐的浓度低于基线水平（p < 0.05）。SNS治疗后，这些指标有所增加，但未达到统计学显著性（p > 0.05）。
结论
bSNS改善了便秘犬只的BSFS评分和TGTT，在缩短TGTT方面优于uSNS。SNS可能还有益于调节肠道微生物群，这需要在更大规模的研究中得到验证。
引言
便秘是一种常见的功能性胃肠疾病，会显著降低生活质量并带来经济负担。患者通常表现为大便干燥、排便用力过度和排便频率降低。由于便秘定义的差异，其全球患病率在0.7%到79%之间（中位数16%），1女性和老年人群中的发病率更高。2便秘的常见治疗方法包括生活方式调整、药物治疗和肛门直肠生物反馈疗法。然而，这些传统治疗方法的临床疗效有限，患者满意度低（40%-50%），复发率高，并伴有不良反应。3, 4这些局限性促使一些患者选择手术治疗（如结肠切除术、造口术）。然而，这些手术可能伴随更高的风险。5此外，老年患者或合并其他疾病的患者往往不适合手术，而这类患者占便秘患者的大多数。6这些挑战凸显了迫切需要微创、基于神经调节的方法来填补药物治疗和不可逆手术之间的空白。
骶神经刺激（SNS），也称为骶神经调节，最初是为治疗尿失禁而开发的，后来也被用于治疗粪便失禁和便秘。5, 7, 8后续研究表明，SNS对成人和儿童的便秘均有效。9, 10尽管欧洲推荐使用SNS来治疗难治性便秘，但迄今为止的临床研究仅评估了单侧SNS（uSNS），且证据水平总体较低。5
电极植入分为两个阶段：临时阶段和永久阶段。治疗疗效在临时电极植入后2至4周进行评估，只有当便秘症状改善超过50%的患者才会考虑永久植入。通常在骶神经根（S3或S4）上放置单侧电极，因为双侧植入的治疗优势尚不明确且可能带来更高的并发症风险。
尽管存在这些临床顾虑，但骶神经的双侧解剖分布提出了一个关键假设：双侧SNS（bSNS）可能增加神经激活范围，从而潜在地提高疗效。支持这一假设的研究表明，与uSNS相比，bSNS能更显著地增加膀胱压力并抑制逼尿肌过度活动。11, 12, 13值得注意的是，uSNS通常需要更高的刺激强度才能达到类似的效果。12然而，这些益处是否也能应用于便秘治疗仍有待确定。
肠道微生物群和代谢物在便秘发病机制中起着关键作用，通过多种机制调节肠道功能。14当肠道蠕动加快时，肠道内的潜在病原体更容易被清除，有助于维持微生物群的多样性和稳态。15当蠕动减慢时，某些细菌（如产气杆菌和Bacteroides）会过度生长并定植，进一步加剧蠕动功能障碍，形成恶性循环。研究表明SNS可以调节肠道蠕动16, 17，但其是否通过重塑肠道微生物群环境来改善便秘效果尚不清楚。
在本研究中，通过口服苯氧乙酸和盐酸阿洛司琼诱导犬只便秘。18, 19然后使用定制的双通道刺激器对犬只进行uSNS或bSNS治疗。通过评估治疗后的排便次数、粪便稠度和胃肠传输时间（GITT）的变化来评估uSNS和bSNS的疗效差异。此外，还分析了微生物群多样性、群落组成和短链脂肪酸（SCFA）浓度，以探索SNS调节便秘的机制。这项探索性研究提示了bSNS治疗便秘的潜力，并为进一步研究SNS相关的肠道微生物群机制提供了初步实验数据。
研究设计
共有六只比格犬参与了本研究。适应喂养期后，它们接受了SNS系统的植入。植入后，犬只进行了14天的恢复期。随后，犬只进入以下实验阶段：基线期、便秘期、uSNS治疗期和bSNS治疗期。根据先前的研究18, 20，每个阶段之间设置了十天的洗脱期。每个阶段收集的数据包括排便次数、布里斯托尔粪便形态评分（BSFS）等。
排便次数和粪便稠度
图1显示了GITT测试开始后24小时和48小时犬只的排便次数。便秘期的排便次数在24小时（24小时内的排便次数：2 [1.5, 2.25] 对 3 [2.75, 4.5]；Z = ?2.041；p = 0.041）和48小时（48小时内的排便次数：4.33 ± 1.63 对 6.33 ± 2.25；t = 2.928；p = 0.033）均显著低于基线期，表明便秘模型建立成功。
讨论
本研究比较了uSNS和bSNS治疗便秘的疗效，并探讨了肠道微生物群及其代谢物（SCFAs）在介导SNS治疗效果中的协同作用。我们的研究显示，与便秘期相比，uSNS和bSNS均未显著增加排便频率。然而，只有bSNS显著提高了BSFS评分并缩短了TGTT。此外，
作者贡献
尹婷、郭晓娟、方彦斌和蒋轩构思并设计了研究；尹婷、方彦斌、梁汉伟、卢阳和张晓璐进行了实验；曹涵、郭晓娟和王琪月分析了数据；尹婷、郭晓娟、刘金哲和曲友格解释了实验结果；尹婷、郭晓娟和方彦斌准备了图表；尹婷、郭晓娟和方彦斌起草了手稿；尹婷、郭晓娟和蒋轩编辑和修订了手稿；蒋轩
