综述：阿尔茨海默病疾病修正疗法的进展：从新的阿尔茨海默病诊断和分期标准的角度来看

阿尔茨海默病（AD）的疾病修饰疗法（DMTs）研究基于2024年ATNIVS生物标志物框架，系统综述了针对Aβ、tau、神经退行性、炎症、血管损伤和α-突触核蛋白六大领域的DMTs进展，包括机制、临床试验结果及未来方向。

　　
阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会的重大健康挑战，其病理机制复杂且涉及多领域交叉。近年来，随着生物标志物技术的突破和靶向治疗策略的演进，AD的疾病修饰疗法（DMTs）研究进入新阶段。本文基于2024年阿尔茨海默病协会（AA）提出的ATNIVS生物标志物框架，系统梳理了针对AD核心病理（Aβ、tau）、非核心病理（神经退行化、炎症）及共病（血管损伤、α-突触蛋白沉积）的DMTs进展，为未来精准治疗提供方向。

### 一、AD核心病理靶向治疗进展
AD的核心病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常磷酸化。针对这两个靶点的疗法已进入临床试验阶段，但疗效与安全性仍需优化。

#### 1.1 Aβ靶向疗法
β淀粉样蛋白的生成与清除失衡是AD启动的关键环节。BACE1抑制剂通过阻断Aβ前体蛋白的切割，减少Aβ42生成。例如，verubecestat在Ⅱ/Ⅲ期试验中未能延缓认知衰退，可能因未能有效清除脑内Aβ；而lanabecestat因脑渗透性不足同样终止研究。此类药物在早期AD患者中可能更具潜力，但需克服血脑屏障（BBB）穿透难题。

#### 1.2 τ蛋白靶向疗法
tau蛋白的异常磷酸化和聚集导致神经元功能失调。目前τ靶向药物主要分为两类：
- **抗体疗法**：如E2814靶向tau微管结合域，在家族性AD患者中显示显著降低脑内tau沉积；Gosuranemab虽未能改善认知，但其对tau病理的干预仍具参考价值。
- **小分子调节剂**：Ceperognastat通过抑制O-GlcNAc酶，减少tau磷酸化，但Ⅱ期试验未达终点；Nicotinamide作为神经营养因子激活剂，虽未显著改善认知，但可能通过调节tau代谢发挥潜在作用。

#### 1.3 免疫疗法突破
针对Aβ的被动免疫疗法取得里程碑进展，包括：
- **单克隆抗体**：Aducanumab和Lecanemab通过清除Aβ斑块实现FDA加速审批，但临床获益有限（CDR-SB下降约0.45-0.67点），可能与tau病理未同步干预有关。
- **主动疫苗**：CAD106和ABvac40通过诱导抗Aβ42抗体，在早期AD患者中显示安全性和免疫原性，但需解决T细胞激活引发的脑炎风险。

### 二、非核心病理干预策略
神经退行化和炎症是AD进展的重要驱动因素，相关疗法虽初步有效，但需优化组合策略。

#### 2.1 神经保护与再生治疗
- **干细胞疗法**：间充质干细胞（MSCs）通过分泌神经营养因子促进突触可塑性。NEUROSTEM在Ⅱ期试验中安全有效，但长期随访数据尚未公布。
- **代谢调节剂**：Simufilam通过稳定filamin-A蛋白结构，减少Aβ42毒性信号，但其Ⅲ期试验因未达终点终止。
- **抗氧化干预**：Edaravone通过清除自由基和抑制炎症因子，在AD小鼠模型中逆转Aβ沉积和tau病理，临床Ⅱ期试验（NCT05323812）正在评估其对早期AD的认知保护作用。

#### 2.2 炎症调控进展
- **TREM2信号通路**：AL002和DNL919通过激活TREM2受体调控小胶质细胞功能，在早期AD患者中显示降低炎症标志物（如sTREM2），但未改善核心认知指标。
- **抗炎药物**：Semaglutide（GLP-1R激动剂）在Ⅲ期试验（NCT04777396）中通过抑制BBB渗漏和调节神经血管单位功能，显示出潜在抗炎和认知保护双重作用。

### 三、共病靶向与多机制整合
#### 3.1 血管损伤防治
血管病理与AD的协同作用日益明确：
- **nilotinib**：通过抑制c-Abl蛋白减少α-突触蛋白聚集和Aβ沉积，Ⅱ期试验（NCT02947893）显示安全性和Aβ42清除效果，Ⅲ期试验（NCT05143528）正在验证其对早期AD的延缓作用。
- **Cilostazol**：通过改善脑血流和抑制Aβ毒性，在合并白质病变的AD患者中显示出代谢保护作用，但长期认知获益有限。

#### 3.2 α-突触蛋白沉积干预
- **Ambroxol**：通过增强α-突触蛋白降解酶活性，减少Lewy小体形成，已在PD患者中获批，未来可能拓展至AD共病治疗。
- **组合策略**：抗Aβ抗体联合TREM2激动剂（如AL002）可协同降低Aβ和炎症负荷，但需平衡治疗窗期。

### 四、ATNIVS框架的实践意义
该框架将AD病理分为A（Aβ）、T（tau）、N（神经退行化）、I（炎症）、V（血管损伤）、S（α-突触蛋白）六大维度，指导精准分层治疗：
- **早期干预**：针对前驱期（Aβ+tau+炎症）患者，选择疫苗或免疫疗法为主。
- **中期阶段**：联合抗Aβ药物（如Lecanemab）与抗tau疗法（如E2814），同时监测血管健康。
- **晚期阶段**：侧重神经保护（如Edaravone）和血管保护（如nilotinib）。

### 五、挑战与未来方向
当前DMTs面临三大瓶颈：
1. **生物标志物标准化**：需建立跨平台的ATNIVS生物标志物动态监测体系，实现患者分层。
2. **联合治疗优化**：单靶点疗效有限，如抗Aβ+抗tau组合（NCT06602258）需平衡药代动力学和安全性。
3. **动物模型革新**：现有转基因小鼠无法模拟人类AD的异质性，需开发整合Aβ、tau、血管病变的多模态模型。

未来研究应聚焦：
- **动态生物标志物指导**：基于ATNIVS框架的影像组学与液体活检联用，实现个体化治疗。
- **跨病理协同**：如抗Aβ抗体（Lecanemab）联合抗tau疫苗（ACI-35.030）可同步干预核心病理。
- **真实世界证据**：通过长期随访（>5年）评估组合疗法对延缓疾呆进展的累积效应。

### 结语
AD治疗正从单一靶向转向多机制整合，ATNIVS框架为这一转型提供了结构化指导。尽管现有疗法在清除Aβ和tau方面取得突破，但临床获益仍受限于干预时点的选择和病理组合的复杂性。未来需加强跨学科合作，推动从实验室到临床的转化效率，最终实现精准化、个体化的AD治疗。