SNRPA上调通过增强线粒体功能驱动去势抵抗性前列腺癌恶性进展

《Cell Death & Disease》：SNRPA upregulation promotes mitochondrial function and drives CRPC aggressiveness

本研究针对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)治疗靶点匮乏的临床难题，探讨了剪接因子SNRPA在CRPC中的功能。研究人员发现SNRPA在CRPC中显著高表达，并通过调控线粒体复合物I亚基NDUFB8/NDUFS9表达，增强氧化磷酸化(OXPHOS)和ATP生成，从而促进CRPC细胞增殖、迁移并抑制凋亡。体内实验证实靶向SNRPA可有效抑制肿瘤生长。该研究揭示了SNRPA作为CRPC新型治疗靶点的潜力，为代谢靶向治疗提供了新思路。

　　

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，而其中去势抵抗性前列腺癌(CRPC)因其对传统内分泌治疗产生抵抗，成为临床治疗的主要挑战和患者死亡的重要原因。尽管近年来针对雄激素受体信号通路等的靶向药物取得了一定进展，但CRPC的异质性和耐药性依然突出，亟需探索新的分子靶点和治疗策略。

在此背景下，剪接体核心组分小核核糖核蛋白多肽A(SNRPA)引起了研究人员的注意。SNRPA作为U1 snRNP（小核核糖核蛋白）复合体的关键部分，在信使RNA前体(pre-mRNA)的剪接过程中扮演着重要角色，其异常表达与多种肿瘤的发生发展相关，但其在CRPC中的具体作用和机制尚不明确。为了解决CRPC治疗靶点匮乏的问题，并探究SNRPA是否在CRPC恶性进展中发挥关键作用，刘小龙、金璐、杨永强、陆美花和薛博欣研究团队在《Cell Death & Disease》上发表了他们的最新研究成果。

为开展此项研究，研究人员综合运用了生物信息学分析、临床样本验证、细胞模型（包括原代CRPC细胞和上皮细胞）构建（通过shRNA敲低、CRISPR/Cas9敲除和过表达技术）、以及裸鼠异种移植瘤模型等关键技术方法。临床样本队列包括来自合作医院的CRPC和去势敏感性前列腺癌(CSPC)患者组织。

表达和预后价值分析

研究人员首先利用癌症基因组图谱(TCGA)前列腺癌数据集进行生物信息学分析，发现SNRPA在前列腺癌组织中的表达显著高于正常组织，且其高表达与患者更短的无进展生存期(PFS)显著相关。单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据进一步显示，SNRPA在前列腺癌上皮细胞中表达上调，尤其在高级别肿瘤中更为明显。基因集富集分析(GSEA)提示SNRPA高表达与氧化磷酸化(OXPHOS)、MYC靶标等通路富集相关。

SNRPA在CRPC中的表达上调

为了验证生物信息学发现，研究团队检测了临床CRPC组织样本和原代培养的CRPC细胞。结果一致表明，与癌旁正常组织或原代前列腺上皮细胞相比，CRPC组织和细胞中SNRPA的mRNA和蛋白水平均显著升高，提示SNRPA可能与CRPC的恶性表型相关。

SNRPA缺失抑制CRPC细胞恶性表型

为了探究SNRPA的功能，研究人员在原代CRPC细胞中通过shRNA敲低或CRISPR/Cas9敲除SNRPA。结果表明，SNRPA的缺失显著抑制了CRPC细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭能力，并诱导了细胞凋亡，表现为Caspase-3/-9活性升高、PARP-1切割增加以及TUNEL和Annexin V阳性细胞比例上升。重要的是，这种效应具有选择性，因为在非癌性的原代前列腺上皮细胞中敲低SNRPA并未引起明显的细胞毒性或凋亡。

SNRPA过表达促进CRPC细胞恶性表型

相反，在CRPC细胞中过表达SNRPA则增强了细胞的增殖、迁移和侵袭能力，进一步证实了SNRPA对CRPC细胞恶性行为的驱动作用。

SNRPA通过调控线粒体功能影响CRPC进展

机制探索是本研究的核心。研究人员发现，SNRPA的缺失会导致线粒体复合物I活性降低、ATP合成减少、线粒体膜电位下降，同时活性氧(ROS)水平升高、谷胱甘肽(GSH)/氧化型谷胱甘肽(GSSG)比值下降以及脂质过氧化增加，表明SNRPA缺失引起了严重的线粒体功能障碍和氧化应激。进一步研究发现，SNRPA调控了线粒体复合物I的关键亚基NDUFB8和NDUFS9的表达。SNRPA缺失导致NDUFB8和NDUFS9表达下调，而过表达SNRPA则上调其表达。补充ATP或抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)能够部分挽救SNRPA敲低引起的细胞活力下降和死亡，而过表达NDUFB8/NDUFS9也能逆转SNRPA敲低导致的ATP减少、增殖抑制和凋亡增加，说明SNRPA主要通过调控NDUFB8/NDUFS9影响线粒体OXPHOS和ATP合成，进而影响CRPC细胞的存活和增殖。此外，与CSPC组织相比，CRPC组织中SNRPA、NDUFB8、NDUFS9的表达以及ATP水平和线粒体DNA(mtDNA)含量均更高，提示该通路在CRPC中可能被特异性激活。

体内实验验证SNRPA的促癌作用

最后，研究团队在裸鼠皮下移植瘤模型中验证了上述发现。与体外实验结果一致，敲低SNRPA能够显著抑制CRPC细胞来源的移植瘤的生长。对瘤体组织的分析显示，SNRPA敲低组的肿瘤增殖标志物Ki-67表达降低，凋亡细胞增多，同时伴有ATP水平下降、氧化应激指标恶化以及NDUFB8/NDUFS9表达下调，充分证明了靶向SNRPA在体内的抗肿瘤效果。

研究结论与意义

本研究通过系统的实验验证，揭示了SNRPA在CRPC中扮演的关键致癌角色。SNRPA通过上调线粒体复合物I亚基NDUFB8和NDUFS9的表达，增强线粒体OXPHOS功能和ATP生成，从而满足CRPC细胞快速增殖的能量需求，并抑制凋亡，最终驱动CRPC的恶性进展。该研究不仅深化了对CRPC代谢重编程的理解，更重要的是，首次将剪接因子SNRPA与线粒体能量代谢联系起来，为CRPC的治疗提供了一个潜在的新靶点。针对SNRPA或其下游代谢通路的干预，有望成为克服CRPC治疗抵抗的新策略，具有重要的临床转化价值。