基于ctDNA动态监测联合临床病理特征构建晚期胃癌腹膜转移风险预测模型的研究

《Hormones & Cancer》：Blood ctDNA-specific markers predict the risk of peritoneal metastasis for advanced gastric cancer

本研究针对晚期胃癌术后腹膜转移早期预测难题，通过前瞻性队列分析128例R0切除患者，发现术后早期持续ctDNA阳性（TP53/KRAS/PIK3CA突变）联合Lauren弥漫型与浆膜侵犯可显著提升腹膜转移风险预测效能（C-index=0.853）。该整合模型为个体化术后监测提供了分子标志物指导新策略。

　　

在全球范围内，胃癌的发病率和死亡率始终位居恶性肿瘤前列。尽管进展期胃癌患者接受根治性手术（R0切除），术后复发转移仍屡见不鲜，其中腹膜转移作为最具特征性的复发模式，发生率高达20%-50%。发生腹膜转移的患者常伴随顽固性腹水、肠梗阻等严重并发症，生活质量急剧下降，中位生存期不足一年。当前临床主要依赖传统临床病理特征（如pTNM分期、Lauren分型、浆膜侵犯等）进行风险评估，但这些宏观指标难以捕捉肿瘤微观残留的异质性。影像学检查对小于5毫米的腹膜病灶灵敏度有限，而诊断性腹腔镜虽有较高准确性，但其有创性限制了常规应用。因此，如何早期精准识别腹膜转移高风险人群，成为优化晚期胃癌术后管理的核心挑战。

循环肿瘤DNA（ctDNA）作为肿瘤细胞释放至外周血的游离DNA片段，携带肿瘤特异性基因突变信息，可实时反映肿瘤的分子残留与进展动态。在胃肠肿瘤中，TP53作为最高频突变基因（突变率40%-60%），与肿瘤侵袭性密切相关；KRAS和PIK3CA则是调控细胞增殖的关键驱动基因。研究表明，术后ctDNA阳性与胃癌复发风险显著相关，且其预警时间早于影像学复发约5.5个月，为干预提供了宝贵时间窗。然而，ctDNA对腹膜转移这一特定复发模式的预测价值尚不明确。值得注意的是，腹膜转移的发生既与肿瘤分子特性相关，也与临床病理特征紧密关联，单一指标预测效能有限。因此，整合ctDNA分子标志物与关键临床特征，有望构建更精准的风险分层体系。

本研究采用前瞻性队列设计，纳入128例接受R0切除的II/III期胃癌患者，其中32例术后发生腹膜转移。研究人员于术后第7天（T0）和第4周（T1）采集外周血样本，通过高灵敏度液滴数字PCR（ddPCR）技术动态监测TP53 p.R248W、KRAS p.G12D和PIK3CA p.H1047R三个热点突变，同时收集Lauren分型、浆膜侵犯等临床病理参数。采用Boruta机器学习算法筛选核心预测变量，构建多模型比较预测效能。

关键技术方法包括：①前瞻性收集128例胃癌患者术后血浆样本；②采用ddPCR技术检测TP53/KRAS/PIK3CA特异性突变；③通过Boruta算法整合临床病理特征与ctDNA数据构建预测模型。

研究结果：

1. 1.
   患者临床特征分析：腹膜转移组Lauren弥漫型比例（65.6% vs 34.4% P=0.002）、浆膜侵犯率（87.5% vs 65.6% P=0.018）显著更高，术后辅助治疗完成率更低（56.3% vs 78.1% P=0.016）。
2. 2.
   ctDNA突变阳性率比较：腹膜转移组术后持续ctDNA阳性率显著高于非转移组（53.12% vs 19.79% P<0.001），其中TP53突变在T0（43.75% vs 21.88% P=0.016）和T1（37.50% vs 16.67% P=0.014）均呈现显著差异。
3. 3.
   风险预测模型构建：Boruta算法确定Lauren弥漫型、浆膜侵犯和持续ctDNA阳性为关键变量。联合模型（Model 1）的C-index达0.853，显著优于传统临床模型（C-index=0.840）。基于三特征构建的列线图可实现个体化风险预测。
4. 4.
   风险分层验证：将患者分为高风险（≥2个特征）和低风险组（≤1个特征），Kaplan-Meier分析显示高风险组腹膜转移累积发生率显著更高（Log-rank P=0.0012）。

结论与讨论：

本研究首次证实术后早期持续ctDNA阳性（特别是TP53突变）联合Lauren弥漫型与浆膜侵犯可有效预测晚期胃癌腹膜转移风险。从生物学机制看，TP53突变通过调控细胞周期检查点、DNA修复及上皮间质转化（EMT）促进腹膜种植转移；Lauren弥漫型因E-钙黏蛋白缺失更易发生腹膜播散；浆膜侵犯则为肿瘤细胞腹腔播散提供解剖学通路。持续ctDNA阳性反映残留病灶具有持续增殖能力，较单时间点检测更具预测价值。

该整合模型突破传统临床指标的局限性，实现宏观病理与微观残留的互补评估。高风险患者（≥2个特征）早期即可呈现转移趋势，建议加强腹腔镜监测或考虑腹腔热灌注化疗；低风险患者则可适度延长随访间隔，避免过度医疗。值得注意的是，术后辅助治疗完成情况未纳入核心预测变量，提示ctDNA的预测价值独立于辅助治疗。

研究局限性包括单中心小样本、检测基因范围有限及缺乏组织-ctDNA配对验证。未来需通过多中心大样本队列拓展基因检测谱系，结合二代测序（NGS）提升检测广度，并探索ctDNA定量动力学数据的预测潜力。

综上，该研究为晚期胃癌腹膜转移的精准防控提供了分子标志物指导新范式，通过整合"宏观-微观"指标实现风险分层突破，对推动个体化术后管理策略具有重要临床意义。