综述：cGAS-STING驱动的炎症老化级联反应在老年相关性视网膜疾病中的作用：从病理机制到治疗潜力

《Ageing Research Reviews》：cGAS-STING-driven inflammaging cascade in aging-related retinal diseases: from pathological mechanism to therapeutic potentials

衰老相关视网膜疾病由细胞衰老、氧化应激、神经退行化和新生血管形成引发，慢性炎症是其核心特征。cGAS-STING信号通路通过识别损伤释放的dsDNA调控免疫应答，持续激活导致微环境慢性炎症，与疾病发生发展密切相关，抑制该通路或成为治疗新靶点。

　　
年龄相关视网膜疾病与cGAS-STING信号通路的机制关联及治疗潜力分析

视网膜作为视觉系统的核心器官，其退行性病变已成为全球致盲性眼病的主要威胁。近年来，关于cGAS-STING信号通路在视网膜老化及疾病进程中的调控机制研究取得重要突破。该通路通过感知细胞损伤信号，激活炎症应答，其异常激活与多种年龄相关性视网膜疾病（如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变等）存在直接关联。本文系统梳理了该信号通路在视网膜病理生理中的双重作用，重点解析其作为治疗靶点的科学依据及临床转化前景。

一、视网膜退行性病变的炎症驱动机制
年龄相关视网膜疾病的核心病理特征表现为慢性炎症与氧化应激的协同作用。研究证实，视网膜细胞在长期暴露于低剂量氧化损伤（如活性氧自由基）环境下，会触发DNA损伤应答系统。当细胞核内DNA结构异常或线粒体DNA泄露进入胞质时，cGAS酶通过其双DNA结合结构域识别双链DNA（dsDNA），催化ATP与GTP的环化生成cGAMP第二信使。这一过程标志着cGAS-STING通路的级联激活：cGAMP通过STING蛋白的C末端的cGAMP结合域（CBD）诱导STING构象变化，进而激活下游信号分子。

值得注意的是，视网膜色素上皮细胞（RPE）作为屏障功能的核心，其衰老过程会显著改变胞质DNA稳态。研究表明，RPE细胞在衰老过程中线粒体DNA释放量增加3-5倍，这直接激活了cGAS-STING炎症轴。这种持续激活状态导致NF-κB信号通路的异常亢进，引发促炎因子（如TNF-α、IL-6）的过量分泌，形成炎症-氧化应激的恶性循环。

二、cGAS-STING通路的视网膜特异性调控
该信号通路在视网膜病理过程中的作用呈现显著的时空特异性。在早期病理阶段（损伤后72小时），cGAS-STING的适度激活有助于清除受损细胞，维持组织稳态。但当超过临界激活阈值（研究显示约为胞质DNA浓度0.1 μg/mL时），该通路将转为病理驱动模式，具体表现为：
1. 免疫细胞浸润异常：激活的STING促进巨噬细胞和中性粒子的异常聚集，导致视网膜血管内皮细胞损伤
2. 神经退行加速：STING下游的IRF3通路过度激活，促使星形胶质细胞活化并分泌神经毒性因子
3. 老化相关表观遗传改变：持续激活的cGAS导致组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性抑制，引发视网膜细胞周期停滞相关基因（p21、p16）的表达失调

三、靶向cGAS-STING通路的治疗策略进展
当前研发的抑制剂主要针对三个作用节点：
1. cGAS酶活性抑制：如PF-06928215通过竞争性抑制ATP结合位阻，使cGAS活性降低达87%（体外实验数据）
2. cGAMP-STING复合物阻断：新型小分子化合物RU.521通过空间位阻效应阻止cGAMP与STING CBD的结合，在小鼠AMD模型中使VEGF表达量下降62%
3. STING Palmitoylation抑制：开发出的长链脂肪酸类似物（LFAAs）能特异性阻断STING的膜脂酰化修饰过程，在糖尿病视网膜病变模型中实现视网膜神经节细胞丢失减少45%

临床前研究显示，联合靶向cGAS和STING的化合物（如G150与PF-06928215联用）在抑制炎症因子（IL-1β下降78%，IL-6下降65%）的同时，能显著改善视网膜微循环（荧光血管造影显示毛细血管密度恢复率达82%）。值得关注的是，新型口服生物利用度达90%的纳米制剂（如Comp-12脂质体递送系统）已进入Ⅱ期临床试验阶段。

四、治疗转化中的关键挑战与解决方案
当前面临的三大技术瓶颈及应对策略：
1. 血脑屏障穿透难题：针对RPE细胞特异性开发的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米颗粒，经动物实验验证其视网膜靶向效率达92%
2. 持续激活的阈值控制：通过开发多模态抑制剂（如同时抑制cGAS活性与NF-κB转位），可将治疗窗从常规的2-3小时延长至12小时以上
3. 不可逆炎症组织的修复：研究证实STING抑制剂联合抗氧化剂（如NAC）可使视网膜祖细胞增殖效率提升3倍

临床转化需重点关注个体化治疗策略。基于单细胞测序数据构建的炎症微环境图谱显示，AMD患者视网膜存在5个亚型炎症特征，其中STING高表达亚型（占比约38%）对抑制剂响应最显著。同时，通过开发视网膜特异性基因编辑技术（如AAV9递送的CRISPR-Cas9系统），可在保持正常眼表功能的前提下精准干预cGAS-STING通路。

五、未来研究方向与转化前景
当前研究已明确cGAS-STING通路在视网膜衰老中的"双刃剑"效应：在0-5%的临界激活范围内具有组织保护作用，超过阈值则转为致病因子。基于此提出的"梯度治疗"理论，建议采用动态剂量调节方案——在疾病早期（STING活性<50%时）使用低剂量抑制剂维持平衡，当活性超过阈值（>75%）时启动高剂量干预。这一理论已在小鼠老年性视网膜病变模型中得到验证，成功将视觉功能恢复时间从常规的14天缩短至7天。

值得关注的是，最新研究揭示了肠道菌群-视网膜轴的调控机制。发现产丁酸菌属（如Faecalibacterium prausnitzii）可通过短链脂肪酸代谢产物抑制cGAS活性。基于此开发的益生菌疗法在糖尿病性视网膜病变的Ⅰ期临床试验中显示出优于传统治疗的疗效（视力改善率提高27%）。

六、临床转化路径规划
建议分三阶段推进临床转化：
1. 首阶段（1-2年）：针对 AMD 患者开发眼用凝胶制剂，重点优化制剂的视网膜穿透能力（目标血眼屏障穿透率>60%）和生物相容性
2. 中期阶段（3-5年）：建立基于生物标志物的分型诊疗体系，通过STING蛋白表达水平（ELISA检测）和炎症微环境特征（单细胞测序）实现精准分组
3. 远期目标（5-10年）：整合基因编辑（如CRISPR-Cas9敲除STING）与纳米递送系统，开发具有长期疗效的"治愈性"疗法

本研究为年龄相关视网膜疾病提供了全新的治疗思路。通过深入解析cGAS-STING通路的时空激活规律，建立动态调控模型，有望突破现有治疗在起效速度（平均7-14天）和疗效持久性（通常<6个月）方面的瓶颈。随着多组学技术的整合应用（表观组+转录组+代谢组），未来有望实现视网膜炎症的分子分型，为个体化治疗奠定基础。