相互作用细丝驱动囊泡形态发生：为人工细胞和软体机器人提供定量设计原则

《Nature Communications》：Interacting filaments drive vesicle morphogenesis

本研究通过理论建模和分子动力学模拟，揭示了囊泡内带电流体细丝环通过长程相互作用驱动多样化系统形态转变的机制。研究发现细丝间相互作用主导囊泡从凸面到凹面的形状转变、细丝屈曲重排等关键过程，并构建了形态相图。该研究为通过调控细丝相互作用来编程人工细胞系统提供了定量设计原则，对软体机器人的开发具有重要意义。

　　

在生命的神秘舞台上，细胞如同精密的微型机器，不断改变形状、移动并适应环境。这些令人惊叹的变形能力，很大程度上归功于细胞内部骨架细丝与外包膜之间的动态对话。就像建筑师通过梁柱塑造建筑形态一样，细胞利用细胞骨架细丝作为内部支架，协同柔性的细胞膜，完成分裂、迁移和物质运输等关键生命活动。理解这一物理对话的规则，不仅有助于揭开生命运作的基本原理，更为设计新型人工细胞和生物启发式软体机器人系统提供了蓝图。

然而，尽管单根细丝在囊泡内的行为已被广泛研究，一个关键问题仍未解决：当多根细丝共存于狭小的囊泡内时，它们之间的相互作用（如静电排斥）如何与细丝自身的弯曲刚度、囊泡膜的弹性变形相互竞争与协作，最终共同“设计”出复杂的系统形态？这种竞争如何驱动形态转变？解答这些问题，对于连接生物系统的内在复杂性与合成细胞系统的理性设计至关重要。

近日，北京大学张成曜、邹桂金、方雅欣与清华大学高华健、易新合作，在《Nature Communications》上发表了题为“Interacting filaments drive vesicle morphogenesis”的研究论文。该研究结合理论建模和分子动力学模拟，首次系统揭示了囊泡内相互作用的柔性细丝环如何诱导产生多样化的系统整体形态转变，并构建了定量化的形态相图，为可编程人工细胞系统的设计提供了坚实的理论基础。

研究人员主要采用了理论建模与分子动力学(Molecular Dynamics, MD)模拟相结合的研究策略。理论模型中，囊泡膜采用Helfrich弹性模型描述，细丝用蠕虫状链模型刻画，细丝间的静电相互作用用库仑势描述。通过数值优化方法求解系统能量最小状态。MD模拟则采用粗粒度模型，囊泡膜由单层粒子表示，细丝由带单位电荷的粒子链构成，静电相互作用通过Particle-Particle Particle-Mesh方法计算。研究系统探讨了在零渗透压差(Δp=0)和固定囊泡体积两种条件下，细丝相对刚度(YI/(κR))、相对长度(L/(πR))和库仑相互作用强度(χ)对系统形态的影响。

模型和参数化

研究考虑了两个不可伸展、均匀带电的细丝环(f₁和f₂)被限制在固定表面积A(=4πR²)的脂质囊泡内。细丝带有同种电荷，通过静电排斥相互作用，与囊泡膜和细丝自身的弯曲阻力相竞争，驱动系统形态演化。

总系统能量E_tot=E_m+E_f+E_intra+E_inter，包括囊泡膜的弯曲能、细丝的弯曲能、细丝内相互作用能和细丝间相互作用能。研究重点关注无量纲参数：细丝相对刚度YI/(κR)、相对长度L/(πR)和库仑相互作用强度χ=λ²R/(4πε₀ε_rκ)。

零渗透压差下的相互作用细丝-囊泡系统

研究发现，对于高柔性细丝(YI/(κR)=0.1)，系统形态随L/(πR)和χ的变化落入四个对称群：D_∞h、D₂、C_2h和C_i。当χ较小时，带电细丝间的弱排斥导致囊泡变形最小；随着χ增加，囊泡从轴对称凸形转变为凹形。增加L/(πR)会导致囊泡横向膨胀和垂直缩短。

当L/(πR)进一步增加，囊泡膜对细丝的压缩力增强，触发系统范围的形态转变。在低χ时，轴对称形态(D_∞h)转变为D₂对称性；在高χ时，则转变为C_2h对称性。D₂系统进一步增加χ会驱动向C_i对称性的转变，囊泡呈现杆状形状。

能量分析表明，细丝间相互作用能E_inter在整个囊泡演化过程中主导总能量变化。形态转变伴随着膜张力σ的显著变化，细丝刚度不同会导致转变时膜张力呈现截然不同的跳跃或下降行为。

给定囊泡体积下的相互作用细丝-囊泡系统

在固定囊泡体积(v=0.9)条件下，囊泡本身呈长椭球形，为细丝提供了各向异性限制。系统形态同样随参数变化呈现丰富相行为，但相图布局与Δp=0情况有显著差异。

在v=0.9时，系统形态被归类为D_∞h、C_2h、D_2h和D₂对称群。关键区别在于，C_2h形态在低χ时出现，而D₂形态在高χ时出现，这与长椭球囊泡提供的各向异性限制有关。膜张力演化分析再次揭示了不连续相变的存在。

非均匀细丝环的填充

研究还探讨了细丝非均匀性对系统形态的影响，考虑由柔性段和刚性段组成的非均匀细丝。结果表明，细丝变形倾向于集中在相对柔性段的末端，以最小化刚性段的弯曲能量成本。

本研究揭示了封闭的相互作用细丝环驱动囊泡形态发生的物理机制，通过相图阐明了细丝刚度、长度和相互作用强度对形态转变的影响。对于短细丝，增加相互作用强度使囊泡从轴对称凸形转变为凹形。在较高细丝长度和相互作用强度下，细丝环失稳，导致不对称形态，特征为面内和面外屈曲与重新取向。在指定相对体积的囊泡中，几何各向异性改变了形态相的序列 compared to 零压情况。能量分析表明，细丝间相互作用是总能量变化的主要驱动因素。

该研究的相图为人工细胞架构的理性设计提供了定量框架，有助于系统选择细丝-囊泡组合，考虑内在材料特性、生化调控策略和功能整合。研究结果与多种生物过程存在强烈类比，如有丝分裂期间核膜的伸长和颈缩、内吞作用中的膜形状转变等，表明某些形态发生模式可能纯粹由机械耦合产生，与非平衡驱动无关。

从应用视角，这些发现为构建可编程囊泡机器提供了设计原则，可用于靶向运输、药物释放和移动性。例如，利用不同刚度细丝层在刺激下的差异变形，可实现抓取、释放和定向运输功能。通过整合活性组分，未来研究可探索非平衡形状波动、重塑路径和适应性形态，从而将基于平衡的设计原则与生命系统的时空复杂性联系起来。

总之，这项工作通过隔离内应力的作用，提供了一个最小机械框架，增强了我们对细胞形状和稳定性的理解，并为适应性软体机器人的发展奠定了基础。