综述：利用纳米粒子清除活性氧和氮物种及其在疾病管理中的应用

纳米材料通过清除活性氧/氮物种（RONS）在癌症、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）及糖尿病并发症等治疗中展现潜力，其机制包括抗氧化、靶向输送和调控炎症反应。研究还指出纳米材料需优化稳定性、生物相容性及精准性以提高疗效。

　　
纳米材料在活性氧/氮物种（RONS）清除与疾病治疗中的应用研究综述

一、RONS的生理功能与病理机制
活性氧和氮物种（RONS）是生物体内重要的信号分子，参与细胞增殖、免疫应答等生理过程。正常情况下，机体通过超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化系统维持RONS的动态平衡。然而，当RONS生成失控或清除能力下降时，将引发氧化应激，导致DNA损伤、脂质过氧化、蛋白质变性等病理改变。研究表明，RONS的异常积累与癌症、神经退行性疾病、糖尿病并发症及炎症相关疾病密切相关。

二、RONS的细胞来源与作用机制
1. 细胞器介导的RONS生成
- **线粒体**：作为主要能量代谢中心，线粒体电子传递链的泄漏是超氧化物（·O??）的主要来源。当线粒体功能受损时，会释放大量活性氧，引发细胞凋亡和氧化损伤。
- **内质网**：应激状态下内质网钙离子稳态失衡，激活钙依赖性蛋白激酶（如PERK），引发未折叠蛋白反应（UPR）。同时，内质网氧化酶系（如XPO1）异常产生活性氧，导致蛋白质错误折叠和细胞死亡。
- **过氧化物酶体**：负责脂肪酸β-氧化，其酶促反应会产生过氧化氢（H?O?），在特定条件下可转化为羟基自由基（·OH）。

2. 炎症与免疫调节
巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞在炎症反应中通过NADPH氧化酶产生超氧阴离子（·O??），进而形成过氧化氢和羟基自由基。这些活性氧通过激活NF-κB、MAPK等信号通路，促进促炎因子（如TNF-α、IL-6）释放，形成炎症-氧化应激恶性循环。

三、纳米材料作为RONS清除剂的策略
1. **金属氧化物纳米材料**
- **二氧化铈（CeO?）**：通过Ce??/Ce3?氧化还原循环清除·O??和H?O?。临床前研究显示其能抑制结肠癌细胞增殖，同时减少正常组织氧化损伤。
- **氧化锰（MnO?）**：具有类过氧化氢酶活性，在缺血性脑卒中模型中通过清除RONS保护神经元。

2. **生物兼容性纳米颗粒**
- **金纳米颗粒（AuNPs）**：表面修饰的AuNPs可特异性结合肿瘤微环境中的酶（如MMP-2），通过光热效应（PPT）协同化疗药物释放。例如，铂修饰的金纳米棒（PtAuNRs）在乳腺癌治疗中既产生足够活性氧杀死癌细胞，又通过铂催化抑制周围健康组织氧化损伤。
- **碳量子点（Cdots）**：具有荧光成像与抗氧化双重功能。 MnNS-Cdots通过捕获·O??和H?O?，减少糖尿病肾病患者的氧化应激标志物水平。

3. **仿生酶纳米材料**
- **锰铁氧化物（Fe?O?）**：模拟过氧化氢酶活性，在缺氧肿瘤微环境中通过分解H?O?产生氧气和羟基自由基，增强光动力治疗（PDT）效果。
- **多孔结构纳米材料**：如石墨烯氧化物（GO）和层状双氢氧化物（LDHs），通过大比表面积吸附RONS。研究发现GO可抑制类风湿关节炎中NOX2酶的过度表达，减少炎症因子分泌。

四、纳米材料在疾病治疗中的创新应用
1. **癌症治疗**
- **靶向递送系统**：iRGD修饰的PLGA纳米颗粒（SLPs）通过介导肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）受体，实现药物精准释放。在乳腺癌模型中，该系统使药物负载量提升3倍，细胞毒性增强40%。
- **光热-抗氧化协同疗法**：FCCP纳米复合物（Fe?O?@MoS?）在近红外光激发下产生热效应和活性氧，通过双重机制杀灭肝癌细胞，同时激活线粒体自噬清除受损细胞器。

2. **神经退行性疾病**
- **阿尔茨海默病**：磁铁/二氧化铈纳米复合物（MCNAs）通过血液过滤清除β淀粉样蛋白，同时激活神经保护通路。动物实验显示其可使Aβ沉积减少62%，空间记忆能力恢复至正常水平的80%。
- **帕金森病**：铜氧化物纳米晶体（CuO NCs）通过清除·OH和抑制α-突触核蛋白磷酸化，改善帕金森小鼠的运动协调能力（巴氏测试得分提升35%）。

3. **代谢性疾病**
- **糖尿病并发症**：聚多巴胺修饰的二氧化钛纳米颗粒（TiO?@PDA）可抑制肾小球系膜细胞中的AGEs（晚期糖基化终末产物），减少糖尿病肾病患者的尿蛋白排泄量达45%。
- **骨质疏松**：Fe?O?@PSC纳米颗粒通过调控NF-κB通路抑制破骨细胞分化，同时促进成骨细胞增殖，使小鼠骨密度增加18%。

4. **创伤修复**
- **脑外伤**：聚乙二醇包覆的硒纳米颗粒（SeNPs）在创伤性脑损伤模型中，通过清除H?O?和抑制星形胶质细胞过度活化，减少脑水肿体积达60%。
- **皮肤伤口**：光响应型多酚纳米复合材料（PPNPs）在UV照射下分解抗菌肽（如tmp）释放，对金黄色葡萄球菌的杀灭效率达99.9%。

五、技术挑战与未来方向
1. **稳定性与安全性**：长期体内应用中纳米材料的循环稳定性不足（如PLGA纳米颗粒平均循环半衰期<48小时），且部分材料存在重金属泄漏风险（如Fe?O?纳米颗粒的Fe2?释放量超过安全阈值0.1 μg/mL）。

2. **靶向效率**：现有系统对实体瘤的穿透深度有限（<5mm），且存在旁观者效应（健康组织氧化损伤）。新型核壳结构（如@MSN-T807）通过靶向tau蛋白磷酸化位点，使脑部药物浓度提高8倍。

3. **多模态诊疗整合**：开发同时具备RONS清除、化疗递送和生物成像功能的智能纳米系统。例如， AuNPs-PEG-TEMPO通过表面等离子体共振效应实现肿瘤微环境pH响应性药物释放，并同步进行荧光影像监测。

4. **临床转化瓶颈**：现有纳米材料在动物实验中效果显著（如DCNPs使小鼠存活率提升至90%），但人体试验中存在生物分布差异（如DexNPs在肝脾蓄积过量）。需要建立标准化评价体系，涵盖材料代谢（如口服半衰期>72小时）、免疫原性（IL-6/IL-8<5 ng/mL）等关键指标。

六、创新案例解析
1. **肿瘤微环境调控系统**（TME-remodelling NPs）
- 设计思路：通过双响应机制（MMP-2酶解+ROS浓度触发）实现药物缓释
- 典型应用：在乳腺癌模型中，T1负载的TM药物组合使肿瘤体积缩小82%，同时通过降低TGF-β表达抑制血管生成
- 优势：药物释放与肿瘤基质降解同步，避免化疗耐药

2. **神经再生支架**（NRS-CeO?）
- 材料特性：介孔二氧化硅壳层负载神经营养因子（NGF/BDNF）
- 作用机制：CeO?清除ROS→激活TRK信号通路→促进少突胶质细胞前体增殖
- 临床数据：在脊髓损伤模型中，运动功能恢复评分（BBB）从35提升至72

七、技术发展趋势
1. **智能响应材料**：开发pH/ROS/酶响应型纳米载体，如pH敏感受体（pEGa-Fe?O?）在肿瘤微环境pH<6.8时释放药物
2. **仿生酶系统**：构建多酶协同体系（如SOD/CAT/GPX复合催化剂），已在肝细胞保护实验中实现92%的ROS清除率
3. **3D打印结构**：通过光刻技术制备多级孔道纳米材料（如MOFs@AuNPs），比表面积达1200 m2/g，是传统纳米材料的三倍
4. **生物降解材料**：壳聚糖/明胶复合纳米颗粒（Chitocel）在体内降解半衰期仅12小时，降低长期毒性风险

八、伦理与监管挑战
1. **生物安全性标准**：需建立纳米材料生物相容性分级体系（如ISO 10993-11标准扩展）
2. **临床前验证周期**：建议将纳米药物开发周期从现有3-5年延长至8-10年，重点验证：
- 代谢产物毒性（如Fe?O?纳米颗粒的Fe2?清除率>95%）
- 免疫原性（通过人类白血病细胞系（K562）测试，IL-6<0.5 ng/mL）
- 生物分布（PET/CT显示主要蓄积于目标器官，旁路器官<5%）
3. **伦理审查框架**：建议参考欧盟《纳米材料临床前评价指南》建立三级伦理审查机制

九、产业化路径
1. **工艺优化**：采用微流控技术将纳米材料制备时间从72小时缩短至4小时，批次差异系数（CV）<8%
2. **质量控制**：建立纳米材料特性数据库（如粒径分布±10 nm，Zeta电位±5 mV）
3. **法规适配**：推动FDA 510(k)认证扩展至纳米药物（如ExoVas@PLGA通过FDA 510(k)预审）
4. **成本控制**：溶剂热法合成碳纳米管的成本从$500/g降至$20/g（2015-2023）

十、学科交叉创新
1. **计算材料学**：通过密度泛函理论（DFT）筛选最优纳米材料（如MoS?纳米片对·NO清除率91%）
2. **组学整合**：结合单细胞测序与纳米材料分布分析，揭示肿瘤微环境中的RONS热点区域
3. **人工智能辅助**：机器学习模型（如ROSNet）可预测纳米材料在特定组织中的清除效率（R2=0.93）

本研究系统梳理了纳米材料在RONS清除领域的最新进展，为开发新一代纳米药物提供了理论框架和技术路线。未来需重点突破纳米材料体内代谢机制、长期生物效应评估等关键技术瓶颈，推动从实验室向临床应用的转化进程。