头颈癌免疫检查点抑制剂治疗相关神经肌肉不良事件的发生率与预后：一项大型真实世界研究

《Scientific Reports》：Incidence and outcomes of neuromuscular immune-related adverse events in head and neck cancer patients treated with checkpoint inhibitors

本研究基于TriNetX全球健康研究网络，对17,112例接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的头颈癌(HNC)患者进行回顾性分析，探讨神经肌肉免疫相关不良事件(irAE)的发生率、时间特征及预后。结果显示神经肌肉irAE总体发生率为2.09%，以炎症性肌病最常见(54.23%)，心肌炎预后最差。研究为临床早期识别和管理ICI相关神经肌肉并发症提供了重要循证依据。

　　

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)的出现为头颈癌(Head and Neck Cancer, HNC)的治疗带来了革命性突破。这类药物通过阻断程序性死亡蛋白-1(Programmed death-1, PD-1)等免疫检查点，重新激活T细胞对肿瘤的杀伤能力。然而，这种免疫系统的过度激活也可能误伤正常组织，导致免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs)。其中，神经肌肉系统的irAEs虽然罕见，但可能严重威胁患者生活质量和预后。

尽管此前已有病例报告和小型研究描述了ICI相关的神经肌肉并发症，但由于样本量有限，这些研究难以准确评估其真实发生率、发生时间规律及对患者长期生存的影响。特别是针对头颈癌这一具有独特病因和临床特征的癌种，缺乏大规模流行病学数据。为此，由Stefanie Glaubitz和Marcel Ebeling领导的研究团队开展了一项大规模回顾性研究，旨在填补这一空白。

研究人员利用TriNetX全球健康研究网络这一包含超过2.5亿患者记录的庞大数据库，筛选出17,112例接受ICI治疗的头颈癌患者。通过国际疾病分类(International Classification of Diseases, ICD)-10代码识别神经肌肉irAEs，包括炎症性肌病、心肌炎、重症肌无力(Myasthenia gravis, MG)和神经病变等。研究不仅分析了这些并发症的发生频率和时间特征，还通过倾向评分匹配和生存分析比较了有无并发症患者的预后差异。

研究发现，神经肌肉irAEs总体发生率为2.09%(355/17,112)，但这些患者共出现了437次诊断，表明部分患者可能同时患有多重并发症。炎症性肌病是最常见的类型(54.23%)，其次为心肌炎(27.92%)、神经病变(9.38%)和重症肌无力(8.47%)。大多数患者接受抗PD-1单药治疗，其中帕博利珠单抗(Pembrolizumab)使用最为广泛。

时间分析显示，不同并发症的出现时间存在差异。炎症性肌病在治疗早期(1个月内)即可出现，且发生率随治疗时间延长持续上升；而心肌炎和重症肌无力通常在3个月后才会被检测到，且新增病例数增长缓慢；神经病变的发生相对较晚。

生存分析揭示了重要临床洞察：虽然总体神经肌肉irAEs患者的生存期与无并发症患者无显著差异，但细分后发现心肌炎患者的预后明显更差。这一发现强调了在ICI治疗期间，特别是出现神经肌肉症状时，进行心脏监测的重要性。

该研究基于真实世界数据，样本量大，并采用严格的统计方法控制混杂因素，为ICI神经肌肉毒性的临床管理提供了高质量证据。研究结果提示，虽然神经肌肉irAEs总体发生率较低，但心肌炎等特定类型并发症的预后较差，需要临床医生高度警惕。多学科协作对于早期识别和优化管理这些并发症至关重要。

研究采用的关键技术方法包括利用TriNetX全球健康研究网络获取超过17,000例头颈癌患者数据；使用ICD-10代码识别神经肌肉并发症；通过倾向评分匹配(1：1)平衡组间差异；应用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估生存差异。

3.1 基线人口学特征和治疗方案

研究队列包含17,112例接受ICI治疗的头颈癌患者，平均年龄69岁，男性占67.22%。绝大多数患者(92.99%)接受抗PD-1治疗，其中帕博利珠单抗最为常用(68.44%)。神经肌肉irAEs发生率为2.07%，涉及355例患者。

3.2 免疫检查点治疗中神经肌肉免疫相关不良事件的发生率

在355例发生神经肌肉irAEs的患者中，共观察到437例次诊断，炎症性肌病最常见(54.23%)，其次为心肌炎(27.92%)、神经病变(9.38%)和重症肌无力(8.47%)。由于使用PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的患者数量较少，无法准确计算其相关irAEs的发生率。

3.3 不同神经肌肉免疫相关不良事件的人口学特征比较

发生重症肌无力的患者平均年龄较大(76岁)，而神经病变患者中男性比例较高(76%)。炎症性肌病在女性中的发生率相对较高。

3.4 PD-1抑制剂治疗中神经肌肉免疫相关不良事件的发生时间

所有PD-1抑制剂的综合分析显示，炎症性肌病的发生率随时间显著增加，而心肌炎和重症肌无力在治疗首月内未见报道，但在第3个月时已明显出现。神经病变的发生时间最晚。

3.5 生存分析

3.5.1 所有神经肌肉免疫相关不良事件的生存分析

经过倾向评分匹配后，有神经肌肉并发症的患者(n=349)与无并发症患者(n=349)的生存期无显著差异。风险比(Hazard Ratio, HR)为0.868(95% CI：0.704-1.071)，p=0.188。

3.5.2 炎症性肌病的生存分析

炎症性肌病患者(n=223)与匹配对照组(n=223)的生存期无显著差异(HR=0.952，95% CI：0.729-1.242)。

3.5.3 心肌炎的生存分析

心肌炎患者(n=88)的中位生存期显著短于对照组(n=88)(349天 vs 612天)。对数秩检验显示组间差异有统计学意义(χ2=5.915，p=0.015)，风险比为0.603(95% CI：0.400-0.911)。

3.5.4 重症肌无力的生存分析

重症肌无力患者(n=38)的死亡风险高于对照组(n=38)(65.8% vs 42.1%)，风险比为0.477(95% CI：0.254-0.896)。

3.5.5 神经病变的生存分析

神经病变患者(n=42)与对照组(n=42)的生存期无显著差异(HR=0.770，95% CI：0.399-1.487)。

本研究通过大样本真实世界数据分析，明确了头颈癌患者ICI治疗相关神经肌肉irAEs的流行病学特征和临床影响。研究发现总体发生率为2.09%，其中炎症性肌病最为常见，而心肌炎的预后最差。不同并发症的出现时间存在差异，这为临床监测提供了重要参考。

研究的创新性在于首次在头颈癌这一特定人群中系统评估神经肌肉irAEs，并揭示了心肌炎作为独立危险因素的重要性。尽管神经肌肉irAEs总体罕见，但由于其可能导致的严重症状和治疗调整需求，早期识别和适当管理至关重要。肿瘤患者的典型症状如肌无力、吞咽困难、呼吸急促等与神经肌肉irAEs表现相似，增加了诊断难度，因此需要肿瘤科和神经科医生的紧密合作。

该研究也存在一定局限性，如依赖ICD-10编码可能导致的误分类，无法获取死因数据区分肿瘤相关死亡率，以及未能充分考虑全球不同地区的治疗差异。此外，临床区分ICI相关肌炎和重症肌无力存在挑战，重叠综合征的识别可能影响特定疾病发生率的准确评估。

总之，随着ICI在癌症治疗中的应用日益广泛，持续研究和真实世界数据积累对于更好地理解、预防和管理ICI相关神经肌肉irAEs至关重要。大规模前瞻性队列和其他肿瘤类型的真实世界研究将有助于进一步明确并发症的危险因素和其他相关方面。多学科合作对于优化神经肌肉irAEs的管理不可或缺。