以心率变异性为指导：基线RMSSD作为经皮耳廓迷走神经刺激治疗抑郁症的生物标志物

《Translational Psychiatry》：The heart knows best: baseline heart rate variability as guide to transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in depression

本研究针对抑郁症患者自主神经功能失衡的临床难题，创新性地探索了经皮耳廓迷走神经刺激(taVNS)的急性生理效应。研究人员通过随机对照交叉试验发现，基于心率变异性指标RMSSD的生物分层比传统诊断分层更具指导意义：低RMSSD患者接受taVNS后心脏应激反应恢复，而高RMSSD患者反而出现HRV降低和TNF-α升高的反向效应。该研究为个体化神经调控治疗提供了重要生物标志物，发表于《Translational Psychiatry》。

　　

抑郁症作为一种高致残性精神疾病，约30%患者对现有治疗手段反应不佳，这促使研究者不断探索新的治疗路径。近年来，学界逐渐认识到抑郁症可被理解为一种慢性应激状态，其特征性的自主神经功能失调——特别是迷走神经张力降低导致的心率变异性(HRV)下降——成为新的干预靶点。迷走神经作为自主神经系统中副交感神经的主要组成部分，如同一位精细的指挥家，调控着心脏对应激的反应与恢复过程，并通过胆碱能抗炎通路影响炎症反应。然而，传统诊断标准主要依赖症状学，可能掩盖了不同患者的生物学异质性，这或许部分解释了为何经皮耳廓迷走神经刺激(taVNS)的疗效在不同研究中存在差异。

为破解这一难题，由Carmen Schiweck、Mareike Aichholzer、Emily Brandt等研究者组成的团队在《Translational Psychiatry》上发表了其最新研究成果。他们设计了一项单盲、随机、对照、交叉临床试验，招募了110名参与者（59名抑郁症患者和51名健康对照），旨在探究taVNS能否改善抑郁症患者的急性应激反应。研究首次创新性地在初步分析（按诊断分组）未发现显著干预效应后，转而采用基线RMSSD（连续正常窦性心搏间期差值的均方根）这一反映心脏迷走神经张力的生物指标进行事后分层分析，将参与者分为低RMSSD组（n=54）和高RMSSD组（n=55）， regardless of diagnosis（无论诊断），以评估其作为taVNS疗效预测指标的潜力。

关键技术方法

研究采用经皮耳廓迷走神经刺激(taVNS)与伪刺激(sham)对照，刺激部位分别为右耳耳甲艇（真刺激）和耳垂（伪刺激）。通过改良版蒙特利尔成像应激任务(mMIST)诱导急性心理应激，并在应激前（基线）、应激中、应激后（恢复期）采集心电图(ECG)计算心率(HR)、RMSSD、高频心率变异性(HF-HRV)等指标，同时采集血样检测炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平。使用线性混合模型进行统计分析，并控制了年龄、性别、测试日、刺激强度等协变量。

研究结果

情绪反应：taVNS对主观情绪的影响有限

分析显示，急性应激任务成功诱发了参与者主观应激感知和负性情绪的显著升高（时间点主效应p<0.001）。抑郁症组在所有时间点均报告了更高的应激水平和负性情绪（组别主效应p<0.001）。然而，无论是正性情绪、负性情绪还是应激感知，taVNS干预本身的主效应，以及干预与诊断分组的交互作用均不显著。这表明单次急性taVNS对主观情绪状态的调节作用不明显。

心脏自主神经反应：基线RMSSD是关键调节因素

当研究者将分析焦点转向RMSSD分层时，出现了戏剧性的结果。对于反映心脏迷走神经张力的关键指标RMSSD和HF-HRV，干预与RMSSD分组的交互作用显著（RMSSD: p<0.001; HF-HRV: p=0.002）。事后检验发现，在低RMSSD组中，taVNS使得RMSSD和HF-HRV呈现升高趋势（RMSSD: p=0.050; HF-HRV: p=0.067），意味着迷走神经活动有增强的倾向。然而，在高RMSSD组中，taVNS却显著降低了RMSSD和HF-HRV（RMSSD: p<0.001; HF-HRV: p=0.006），产生了与预期相反的抑制效应。对于心率(HR)，干预与RMSSD分组的交互作用未达到显著性（p=0.121）。

进一步探索性分析（三因素交互作用）揭示了更细致的模式：在低RMSSD组中，伪刺激条件下，其对急性应激的心脏迷走神经反应性（从基线到应激的变化）和恢复性（从应激到恢复的变化）是缺失的（不显著），而taVNS则成功“恢复”了这种反应性和恢复性，使其变得显著。在高RMSSD组，无论伪刺激还是taVNS条件下，其应激反应性和恢复性均保持显著。这表明taVNS对于基线迷走神经张力低下者的心脏自主神经功能具有“正常化”作用。

炎症反应：taVNS对TNF-α的影响亦呈双向性

对于炎症因子，在总体炎症水平较低的人群中，未发现时间点或RMSSD分组的主效应。然而，对于TNF-α，干预与RMSSD分组的交互作用显著（p=0.046）。事后检验表明，在高RMSSD组，taVNS条件下的TNF-α水平显著高于伪刺激条件（p=0.038），而在低RMSSD组，taVNS仅引起TNF-α的非显著性下降（p=0.483）。taVNS对IL-6水平则无显著影响。

年龄的调节作用

研究还发现，年龄与taVNS干预对RMSSD和HF-HRV的影响存在显著交互作用。年轻参与者（如20岁）在taVNS下表现出更高的RMSSD/HF-HRV，而年长参与者（40-60岁）则在伪刺激条件下数值更高。这提示年龄相关的自主神经功能变化也可能影响个体对taVNS的反应性。

结论与意义

这项研究的核心发现是：基线心率变异性（以RMSSD为代表）是预测taVNS急性生理效应的关键生物标志物，其重要性可能超越了传统的诊断分类。对于迷走神经张力较低（低RMSSD）的个体——这在抑郁症患者中更为常见——单次taVNS能够恢复其受损的心脏应激反应性，并可能产生抗炎趋势。然而，对于迷走神经张力本已较高（高RMSSD）的个体，taVNS反而可能产生抑制迷走神经活动、促进炎症的反向效果。这种在高低RMSSD群体中方向相反的效应，很可能导致在混合样本分析时出现“无效结果”，这为既往taVNS研究结论的不一致提供了新的解释。

该研究的深远意义在于，它将抑郁症的治疗策略从单纯的症状导向推向了个体化的生物标志物导向。RMSSD作为一个易于获取、无创的生理指标，有望成为筛选可能对（经皮或植入式）迷走神经刺激治疗有良好反应患者的实用工具。研究者呼吁拥有基线心电图数据的（ta）VNS研究团队重新分析其数据，验证RMSSD分层的作用，这有望汇聚更多证据，最终推动迷走神经刺激在精神疾病治疗中的精准应用。尽管本研究关注的是急性效应，但其揭示的“生物分层”理念为开发更有效的、针对特定生理亚型的抑郁症治疗方案开辟了充满希望的新方向。