帕金森病前驱期及临床期运动系统铁沉积的纵向影像学研究：基于APART-QSM技术的新发现

《npj Parkinson's Disease》：Longitudinal insights from iron accumulation in motor system of prodromal and clinical Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病（PD）及其前驱期特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）患者脑内铁沉积模式不清、缺乏纵向追踪 biomarkers 的难题，采用先进的亚体素定量磁化率成像技术（APART-QSM），首次系统揭示了运动系统内顺磁性（铁）与抗磁性组分在疾病演进中的时空变化规律。结果表明，顺磁性值可作为反映震颤与非震颤症状严重度、预测疾病进展及追踪iRBD向PD转化的潜在影像标志物，为早期诊断与干预提供了新视角。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征包括运动迟缓、肌肉强直、静止性震颤和姿势平衡障碍。越来越多的证据表明，在出现典型的帕金森样症状之前，患者往往会经历一个长达数年甚至数十年的前驱期。在这个阶段，特发性快速眼动睡眠行为障碍（idiopathic Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder, iRBD）是一个极其重要的预警信号。患有iRBD的人会在做梦时出现肢体动作，甚至将梦境内容演绎出来，这是因为他们在快速眼动睡眠期肌肉张力没有正常消失。长期随访研究发现，超过80%的iRBD患者最终会转化为以α-突触核蛋白异常沉积为特征的疾病，例如帕金森病、路易体痴呆或多系统萎缩。因此，iRBD被视作研究帕金森病起源和早期演进的天然窗口。

在帕金森病的发病机制中，脑内铁的代谢紊乱被认为扮演着关键角色。过多的铁会引发氧化应激、一种铁依赖性的细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis），并促进α-突触核蛋白的聚集，从而加速多巴胺能神经元的退化。然而，传统的影像学技术，如定量磁化率成像（Quantitative Susceptibility Mapping, QSM），在精确量化脑铁含量时面临挑战。因为大脑组织的磁化率信号同时受到顺磁性物质（如铁）和抗磁性物质（如蛋白质、髓鞘）的影响，它们共存于同一空间位置，抗磁性物质会削弱顺磁性信号，可能导致对真实铁含量变化的低估。

为了突破这一技术瓶颈，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院和上海交通大学生物医学工程学院的研究团队，在《npj Parkinson's Disease》上发表了一项题为“Longitudinal insights from iron accumulation in motor system of prodromal and clinical Parkinson's disease”的研究。他们应用了一项名为APART-QSM（An iterative data fitting method for sub-voxel Quantitative Susceptibility Mapping）的先进技术。这项技术能够在一个体素内将顺磁性和抗磁性的磁化率来源分离开来，从而提供更特异、更灵敏的铁定量指标。

研究人员招募了36名健康对照（Healthy Controls, HC）、54名iRBD患者和52名早期PD患者（平均病程5.8±3.6年），并对其中每组15名参与者进行了为期6至48个月的随访。他们重点分析了运动系统（包括锥体外系和锥体系）关键脑区的磁化率值。锥体外系脑区包括：黑质致密部（Substantia Nigra pars compacta, SNc）、红核（Red Nucleus, RN）、前壳核（anterior Putamen, aPu）、前尾状核（anterior Caudate, aCau）、内侧苍白球（internal Globus Pallidus, GPi）和外侧苍白球（external Globus Pallidus, GPe）。锥体系脑区则关注了中央前回（Precentral Gyrus）和皮质脊髓束（Corticospinal Tract, CST）。

本研究的核心技术方法包括：利用APART-QSM技术对梯度回波磁共振成像（Gradient-Recalled Echo, GRE）数据进行处理，分离顺磁性（χ_para）和抗磁性（χ_dia）磁化率图；使用多模态融合磁化率图谱（MuSus-100 atlas）并结合基于连接性的脑图谱对皮层下核团进行精细划分；利用FreeSurfer软件基于Destrieux图谱对中央前回等皮层区域进行分割和深度采样分析；对部分iRBD患者（n=48）进行了多巴胺转运体正电子发射断层扫描（Dopamine Transporter Positron Emission Tomography, DAT-PET）以评估多巴胺能功能（通过特定结合比率Specific Binding Ratio, SBR量化）；主要统计方法包括协方差分析（ANCOVA）、线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Model）和偏相关分析（Partial Pearson's Correlation），均校正了年龄和性别的影响。

研究结果

横断面分析揭示iRBD与PD患者运动系统铁沉积的独特模式

在关键的锥体外系核团中，研究人员发现了显著的组间差异。在SNc区域，PD患者的顺磁性 susceptibility 值最高，其次为iRBD患者，健康对照组最低，且两两比较均有显著差异。值得注意的是，虽然传统的QSM值也显示出类似趋势，但APART-QSM进一步揭示，在iRBD和PD患者的SNc中，不仅顺磁性物质（铁）增加了，抗磁性物质也同步增加。在RN区域，iRBD和PD患者的顺磁性和抗磁性值均显著高于HC，但两组患者之间无差异。在aPu区域，PD患者的顺磁性值显著高于iRBD和HC，而传统的QSM值在三组间却无显著差异，这凸显了APART-QSM在检测被抗磁性增加所掩盖的铁沉积方面的优势。在GPi区域，PD患者的顺磁性值和QSM值均显著高于iRBD和HC。在锥体系统的中央前回，PD患者的顺磁性和抗磁性值均显著高于iRBD和HC，但QSM值同样未显示组间差异。

基于多脑区顺磁性值的疾病分类效能优异

研究人员将上述显示出顺磁性差异的脑区（SNc, RN, aPu, GPi, 中央前回）纳入多变量逻辑回归模型，用于区分不同组别。结果显示，该模型能够极好地区分PD与HC（曲线下面积Area Under Curve, AUC = 0.934），以及PD与iRBD（AUC = 0.872），对于区分iRBD与HC也具有中等效能（AUC = 0.761）。这表明，基于APART-QSM的顺磁性指标在疾病诊断和鉴别诊断方面具有巨大潜力。

顺磁性值与运动症状严重程度特异性相关

在PD患者中，研究人员将运动症状评分（MDS-UPDRS III）细分为非震颤部分（强直、运动迟缓和姿势不稳）和震颤部分。相关性分析发现，SNc、aPu和中央前回的顺磁性值与MDS-UPDRS III的非震颤评分呈正相关。而GPi的顺磁性值则与震颤评分呈正相关。这一发现提示，不同脑区的铁积累可能与PD不同类型运动症状的病理生理机制存在特异性关联。

纵向随访揭示iRBD与PD患者脑铁的动态变化

对15对HC-iRBD参与者的随访分析发现，在SNc区域，iRBD患者随时间推移，其顺磁性和抗磁性组分均表现出比HC更快的增长，而传统的QSM值的变化则未达到统计学显著性。这再次证明了APART-QSM在捕捉前驱期细微变化方面的敏感性。此外，在iRBD患者中，SNc的顺磁性值与DAT-PET所显示的壳核和尾状核的多巴胺转运体可用性（SBR）呈负相关，表明更高的铁沉积与更严重的多巴胺能神经退变相关。

对15对HC-PD参与者的随访分析显示，在SNc区域，PD患者的顺磁性、抗磁性和QSM值均随时间显著增加。在aPu和中央前回，PD患者的顺磁性和抗磁性组分均表现出比HC更快的增长，但QSM值同样未见显著变化。更重要的是，基线时中央前回较高的顺磁性值，能够预测随访期间PD患者非震颤症状的更快恶化。同时，aPu区域顺磁性值的增加幅度与随访期间非震颤症状的加重程度呈正相关。

研究结论与意义

这项研究有力地证明，APART-QSM技术能够以前所未有的精度描绘出从iRBD到PD的疾病演进过程中，大脑运动系统内铁沉积的时空动态变化图谱。它不仅证实了在黑质、红核等已知核团存在铁积累，更重要的是，首次揭示了前壳核和中央前回等区域在PD中的铁沉积变化，而这些变化在传统QSM技术下容易被忽略。

研究的另一项关键发现是确立了脑铁沉积与临床症状的特异性联系：非震颤症状（强直、运动迟缓）与黑质、前壳核和运动皮层的铁积累相关，而震颤症状则与苍白球内侧部的铁积累关系更密切。这为理解PD不同运动亚型的病理基础提供了新的影像学依据。

从临床转化角度看，该研究指出中央前回的顺磁性值有望成为预测PD非震颤症状进展的生物标志物，而前壳核铁积累的纵向变化则能实时反映症状的恶化。在iRBD阶段，黑质铁含量与多巴胺能退变程度相关，提示其或可作为追踪前驱期向临床期转化（即表型转化，phenoconversion）的潜在指标。

总之，这项研究为帕金森病的早期诊断、亚型区分、进展预测以及干预靶点的选择提供了宝贵的纵向影像学证据。APART-QSM技术展现出的高灵敏度，使其在未来针对疾病修饰疗法（如铁螯合剂治疗）的临床试验中，具有成为客观疗效评估指标的巨大潜力，有望推动帕金森病的精准医疗发展。