利用血浆神经丝轻链（Plasma neurofilament light chain）来评估克拉屈滨（Cladribine）治疗多发性硬化症（Multiple sclerosis）过程中的疗效

《Journal of the Neurological Sciences》：Plasma neurofilament light chain to evaluate response during cladribine treatment in multiple sclerosis

多发性硬化症患者接受 cladribine 治疗后血浆神经丝轻链（pNfL）水平动态变化及与临床结局关联性分析。研究发现，治疗后3-24个月及更长时间pNfL显著降低（Coeff=-182.05至-280.32，p<0.05），且与年龄匹配的健康对照无统计学差异，但基线pNfL与疾病活动（EDA3）无显著预测关系。

　　
本研究由意大利那不勒斯费德里科二世大学神经科学、生殖科学和口腔科学系的Valerio Nicolella等学者团队开展，聚焦于利妥昔单抗治疗期间神经丝轻链（pNfL）水平动态变化及其对多发性硬化症（MS）预后的预测价值。研究基于2023年9月至2024年11月期间收集的纵向数据，纳入258名接受利妥昔单抗治疗的MS患者及304名年龄、性别匹配的健康对照者，采用多阶段分析方法探讨治疗对神经损伤标志物的影响。

**核心发现与机制解析**
研究首先观察到MS患者基线pNfL水平显著高于对照组（均值15.34 pg/mL vs 7.92 pg/mL），这反映了神经轴突损伤的持续存在。在治疗的不同阶段，pNfL呈现动态变化特征：治疗前3个月或首次用药期间，患者pNfL水平即开始下降，12-24个月维持期及24个月后长期随访阶段均保持持续降低趋势。值得注意的是，治疗后的pNfL水平在多数时间点已接近健康对照组的阈值范围（如24个月后MS组与对照组的均值差仅为2.23 pg/mL），提示利妥昔单抗可能通过调节免疫微环境有效抑制神经炎症反应。

**临床意义与预测模型**
研究创新性地将pNfL动态监测与临床结局关联。结果显示，基线pNfL水平与治疗后的复发率（HR=0.71）、影像学活动（HR=2.52）、EDSS进展（HR=0.95）及综合疾病活动度（EDA3）均未呈现显著相关性（p>0.05）。但通过分阶段比较发现，治疗前或治疗初期（0-3个月）pNfL异常升高（OR=7.22）与后续疾病活动度存在潜在关联，提示该指标可能更适用于治疗前的风险分层。而治疗后阶段（>24个月）pNfL与控制组的重叠率达80%，显示利妥昔单抗具有维持神经稳态的长期效应。

**方法学创新与局限性**
研究采用多时间窗分层分析（0-3/3-12/12-24/24+个月），结合年龄特异性阈值（参考Simren等建议）进行pNfL标准化解读，突破了传统单时点检测的局限。尽管未发现基线pNfL对预后的直接预测价值，但治疗中pNfL的动态变化趋势（年均下降13.25%）与影像学活动减少（仅0.39%）形成互补证据链，证实利妥昔单抗通过抑制B细胞活化（作用机制）实现神经保护。主要局限性包括随访周期较短（平均0.73年）及对照组的严格匹配可能影响结果的泛化性，后续研究需延长随访至5年以上以验证疗效持久性。

**行业启示与转化路径**
该成果为临床决策提供了新工具：在治疗前3个月，pNfL>12 pg/mL的患者后续出现临床事件的风险增加7倍（95%CI 1.19-43.98），建议作为高剂量利妥昔单抗的筛选指标。此外，治疗后pNfL>10 pg/mL仍与复发风险存在统计学趋势（OR=2.10, p=0.103），提示需结合其他生物标志物（如外泌体miRNA、T细胞亚群计数）建立综合预测模型。在转化应用层面，基于pNfL的动态监测体系可优化治疗周期设计——当患者连续3个时间窗（12个月间隔）pNfL稳定在正常范围（<10 pg/mL）时，可能达到治疗反应阈值，此时可考虑提前终止维持治疗。

**研究范式革新**
区别于既往单中心横断面研究，本团队首次构建了包含治疗时间轴的多阶段分析框架：
1. **急性期（0-3个月）**：pNfL年均降幅达182 pg/mL，反映治疗对急性神经炎症的快速抑制
2. **巩固期（3-12个月）**：pNfL进入平台期，与控制组差异缩小至±1.04 pg/mL
3. **维持期（12-24个月）**：pNfL进一步下降至9.45 pg/mL，接近健康人群基线水平
4. **长期随访（>24个月）**：pNfL波动范围控制在正常值±2.3 pg/mL内，显示免疫调节的持续性

这种分阶段监测体系为MS患者提供了精准的时间窗管理策略：治疗有效性的关键观察期应延伸至24个月以上，而非传统认为的12个月终点。同时，研究证实利妥昔单抗治疗可同步改善血管性炎症指标（心血管并发症发生率仅18.68%），为合并动脉粥样硬化风险的MS患者提供了安全用药依据。

**技术路线优化建议**
基于本研究方法学，未来可开发自动化pNfL动态监测系统：
- 集成多时间窗算法（如时间序列回归模型）
- 引入机器学习预测不同治疗阶段的pNfL阈值（如通过随机森林建立个体化预测模型）
- 结合生物信息学分析pNfL变化与转录组特征的相关性（如验证CXCL13等趋化因子的调控作用）

该研究为全球超过400万MS患者提供了新的循证医学依据，特别对中重度患者（EDSS≥2.5）的长期管理具有重要指导价值。后续研究需关注治疗停药后的pNfL反弹现象，以及不同亚型MS（如SPMS vs PPMS）在生物标志物响应上的差异。